Thionaphthalene derivatives, method of producing the same, and antiallergic agent containing the sam

专利摘要:

公开号:WO1990012001A1
申请号:PCT/JP1990/000441
申请日:1990-03-30
公开日:1990-10-18
发明作者:Atsuo Hazato；Yoshinori Kato；Seizi Kurozumi；Hitoshi Ohmori；Toru Minoshima；Yoshio Osada；Ikuo Nagata；Keiji Komoriya
申请人:Teijin Limited；
IPC主号:C07D207-00

专利说明:
[0001] チォナフタ レ ン誘 ¾体およびその製法並びにそれを舍む 杭ア レルギー剤
[0002] 本発明は免疫グロブリ ン E (以下 E) 抗体産生抑制作用、 リ ポキシゲナーゼ阻害作用ならびに化学伝達物質（Chemical Mediator) 遊離抑制作用を有し、 気管支喘息、 ア レルギー性 鼻炎、 じんま疹、 アナフェ ラ キ シ一シ ョ ッ ク、 ア ト ピー性皮 廣炎などの皮厣炎、 過敏症などのアレルギー症状に対する治 療剤として有用なチォナフタ レ ン誘導体に関するものである。 現在汎用されている抗ア レルギー薬は、 主として I型ァ レ ルギ一疾患を対照としたものが多いが、 これは臨床での I型 ア レルギーの発症頻度が高いこ とによる。 I型ア レルギーに は数多く の化学伝達物質が関与する。 例えばヒ スタ ミ ン、 セ ロ ト ニ ン、 S R S— A、 L T B 4 、 プロ スタグラ ンジ ン、 P A F (Platelet activating factor) 等がある。
[0003] これらの化学伝達物質の多く は IgE抗体が仲介する抗原抗 体反応によって遊離する。 すなわち、 抗原が侵入すると抗原 はマクロファージを介して T細胞や B細胞を刺激する。 この 刺激によって T細胞と B細胞は分裂増殖し、 T細胞が分化し て生じるヘルパー T細胞は B細胞の抗体産生細胞への分化を 誘導し、 IgE抗体が産生される。 IgEは肥満細胞（mast cell) や好塩基球 （basophile)の膜表面に結合して感作状態となる。 ここに抗原が侵入すると膜上に結合している複数の IgE抗体 と結合し、 IgE抗体が架橋状態 （Cross-linking)になる。 こ れが引き金となり、 Ca^{2 +}の細胞内への導入 （influx) が起こ り、 短時間のうちに種々の酵素等が活性化されて化学伝達物 質が遊離し、 これらの物質の作用によつてァレルギ一反応が 開始される。 これらの化学伝達物質のう ち顆粒 （granule)中 にあり、 脱頼粒 （degranulation) によって遊離して く るも のとしては、 ヒスタ ミ ン、 E C F (eosinophil cheraotactic factor; 、 N C F neutrophil chemotactic factor) ^
[0004] natural protease (例えば tryptase, carboxypep t i dase β 、 exoglycoridase (例えば arylsul f atase β , β -hexosaminidase, β -glucuronidase) や roteoglycan など力 あり、 これらは preformed med ia torとよばれる。 一方、 細胞膜に舍まれ、 抗 原抗体反応によって種々の代謝過程を経て産生されるものと して、 プロスタグラ ンジン類ゃ LTB₄あるいは SBS- A とよばれ るし TC" D ₄ 、 E ₄ 、 種々の HETE ( hydroxyeicosatetraenoic acid) 類などのァラキ ドン酸の代謝物や P A Fなどがあり、 これらは newly formed med i a torとよばれる。 ア レルギー性 疾患はこれら種々の化学伝達物質が複雑にからみあって症状 を発現すると考えられている。
[0005] 従来の多く の抗アレルギー剤は、 これらの化学伝達物質が 肥満細胞や好塩基球から遊離 · 放出される際に、 その遊離や 放出を抑制する薬物（Tranilast, DSCG [Disodium Cromogli- . cate] など） と、 化学伝達物質、 特にヒスタ ミ ンの作用に拮 抗する薬物に大別される。 しかし、 ァレルギ一症状は化学伝達物質が複雑にからみあ つて発現するために、 上記した様な現行の薬剤だけの治療に は限界があり、 種々の新しい薬効を有する薬剤の開発が行な われている。 そのような薬剤の中でも低分子化合物としては、 例えば IgE抗体産生抑制剤、 S R S— A拮抗剤、 リ ポキシゲ ナーゼ胆害剤、 P A F拮抗剤などである。 IgE抗体産生抑制 剤に関するものとしては、 例えば、 特開昭 62- 53966号、 特開 昭 59-167564号、 特開昭 59-170062号、 特開昭 60-152459号、 特開昭 64-83080号、 特開平 1-149782号、 特開平 1-135785号、 特開平 1-290676号などが知られているが、 実際臨床で用いら れている薬剤はなく、 また本発明の化合物とはまった く構造 の異なる化合物群である。
[0006] 一方、 リ ポキシゲナーゼ阻害剤に関しては、 化学伝達物質 遊離抑制活性を主薬効とし、 二次的な薬効としてリ ポキシゲ ナ一ゼ阻害活性を有する化合物 （例えば Atnlexanox,
[0007] Azelastine) が実際に臨床に用いられている力く、 リ ポキシゲ ナーゼ阻害活性を主薬効とする化合物で実際に臨床で用いら れているものはな く、 多く の医薬品メ一力一で本領域での研 究開発が行なわれているのが現状である。 また、 IgE抗体産 生抑制作用、 リ ポキシゲナ一ゼ胆害作用、 化学伝達物質遊離 抑制作用を同時に有する化合物はまつた く知られていない。 本発明のチォナフタ レン誘導体は、 全く の新規化合物であ る。 本発明のチォナフタ レン誘導体と類似の化合物は、 V.N. Lisitsynら （Zh. Org. Khim. , 23(9) 1942(1987)) や A.M. Zeinalovら （Zh. Org. Khim. , 1δ(4) , 816 (1979)) または A. Haroada ら （J. Med, Chem 1984, 27 (5) 675) などで、 す でに知られているが、 これらの文献記載の化合物には、 抗ァ レルギ一剤としての有用性を示すような IgE抗体産生抑制活 性、 リ ポキ シゲナーゼ阻害活性、 化学伝達物質遊離抑制活性 などの効果については何の記載もなされていない。 本発明化 合物が抗ア レルギー効果を示すことを容易に類推できるよう な事実は無い。 発明の開示
[0008] 本発明者らは、 従来の抗ア レルギー剤とは異なり、 ア レル ギ一の発症に係わる IgE抗体産生を抑制し、 さらにはリポキ シゲナーゼ阻害活性、 化学伝達物質遊離抑制活性を有する化 合物を見いだすために鋭意努力し、 本発明に達したものであ る。
[0009] すなわち本発明に従えば、 下記式 〔 I 〕
[0010] (0)n
[0011] 〔式中、 Rは水素原子、 置換もし く は非置換の C , 〜C₅ ァ ルキル基、 置換もし く は非置換のァリール基、 複素環基、 0
[0012] 基— C— R ⁴ (こ こで R ⁴ は置換もし く は非置換の C , 〜C ₅ アルキル基、 置換もし く は非置換のァリール基、 又は複素環
[0013] 0
[0014] 基を示す） 、'基一 C一 0— R ⁵ ( こ こで！？ ⁵ は水素原子、 置 換も し く は非置換の C , 〜 C _{1 0}アルキル基、 置換もし く は非 置換の C ₃ 〜 C ,。アルケニル基又は置換もしく は非置換の C ₅
[0015] 0
[0016] II
[0017] 〜 C ₇ シク ロ アルキル基を示す） 、 基— C— NH— R ⁶ (こ こで R ⁶ は置換もし く は非置換の C , 〜 C ₅ アルキル基、 置換も しく は非置換のァリール基又は複素環基を示す） 又はシァノ 基を表わし、
[0018] R ¹ 及び R ² は独立に水素原子、 C , 〜 C₅ アルキル基又 はフユ二ル基を表わし、
[0019] 0
[0020] II
[0021] R ³ は水素原子、 d 〜 C ₅ アルキル基又は— C一 R ⁷ (こ こで R ⁷ は一 0R⁸¹、 一 R⁸²もし く は一 Νβ_Ε を示し、 R ^B1、 R ⁸² 及び R ⁸³はそれぞれ d 〜 C₄ アルキル基を示す） を表わし、 そして
[0022] nは 0〜 2 の整数を表わす〕 で表わされるチォナフタレン 誘導体又はその非毒性塩ならびにそれを活性成分として舍有 する抗ア レルギー剤が提供される。
[0023] 上記式 〔 I 〕 で表されるチォナフタ レン誘導体又はその非 毒性塩 （以下、 「チォナフタ レ ン誘導体」' と略す） で、 Rは 水素原子、 置換も し く は非置換の C , 〜 C ₅ アルキル基、 置
[0024] 0
[0025] 換もし く は非置換のァリール基、 複素環基、 一 C一 R ⁴ (こ こ で R ⁴ は置換もし く は非置換の C , 〜 C ₅ のァルキル基、 置 換もし く は非置換のァリール基又は複素環基を示す） 、
[0026] 0
[0027] - C - 0 - R ⁵ ( こ こで R ⁵ は水素原子、 置換または非置換 の d 〜 d。アルキル基、 置換または非置換の C ₃ 〜 d。ァ ルケニル基又は置換または非置換の C ₅ 〜 C ₇ のシク ロアル
[0028] 0
[0029] II
[0030] キル基を示す） 、 一 C一 N H— R ⁶ (ここで R ⁶ は置換もし く は非置換の C , 〜 C ₅ ァルキル基、 置換もし く は非置換の ァリール基又は複素環基を示す） またはシァノ基を表す。
[0031] Rの非置換の C , 〜 C ₅ のアルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 フ ·口 ビクレ、 イ ソフ ·口 ビル、 ブチ レ、 イ ソブチル、 s ーブチル、 t ーブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペン チル、 t 一ペンチルなどの基を挙げることができる。
[0032] Rの非置換のァリ ール基の例としてはフエニル、 1—ナフ チル、 2 —ナフチル基などの基を挙げることができる。
[0033] R の複素環基としては、 フ リ ル、 チェニル、 ピロ リ ル、 ォ キサゾリ ル、 イ ソォキサゾリ ル、 チアゾリ ル、 イ ソ チアゾリ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ビラゾリ ル、 ト リ アゾリ ル、 テ ト ラゾリ ル、 ビラニル、 ビリ ジル、 ピラ ジニル、 ピリ ミ ジニル、 ベン ゾフ ラ ニル、 イ ン ド リ ノレ、 ベンゾイ ミ ダゾリ ル、 ベンゾチア ゾリ ル、 ベ ンゾォキサゾリ ル、 キノ リ ル、 イ ソキノ リ ル、 キ ナゾリ ル、 ブリ ニル、 ブテ リ ジニル、 モ リ ホ リ ニル、 ピぺリ ジニル、 ピペラジニル基等の酸素、 窒素またはィォゥ原子を 持つ、 単環状または二環状の基を挙げることができる。
[0034] 0
[0035] II
[0036] Rがー C一 R ⁴ を表すとき、 R ⁴ の非置換の d 〜 C ₅ の アルキル基、 非置換のァリール基及び非置換の複素環基の例 としては、 いずれも上記した Rの場合で例示した基が挙げら れる。 0
[0037] II
[0038] Rが— C— 0— R ⁵ を表すとき、 R ⁵ の非置換の 〜 C ,。のアルキル基の例と しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 s —ブチル、 t 一ブチ ル、 ペンチル、 イ ソ ペンチ レ、 ネオペンチル、 t 1ンチル へキ シル、 ヘプチル、 ォク チル、 3， 7 —ジメ チルォク チル、 ノ エル、 デシル基等のアルキル基を挙げる ことができ、 非置 換の C ₃ 〜 C , 0のアルケニル基の例と しては、 例えば 2 —プ ロぺニル、 2 —ブテニル、 3 —ブテュル、 2 ^ンテュル、
[0039] 4 一ペンテ二ノレ、 2 —へキセニル、 3 —へキセニノレ、 5 —へ キセ ニル、 メ タ リ ル、 シ ト ロ ネ リ ル、 ゲラ ニル基などを挙げ るこ とができる。 R ⁵ の非置換の C ₅ 〜 C ₇ のシク ロアルキ ル基と しては、 シク ロ ペンチル、 シク ロへキ シル、 シク ロへ プチル基を挙げる こ とができる。 R ⁵ が水素原子のときには、 このカルボン酸体は非毒性のカチォ ン性化合物と塩を形成す る。 すなわち、 こ の酸性化合物を更に適当な無機または有機 の塩と反応せしめ、 そこから精製される非毒性塩を得る こ と ができる。 かかる塩基として次のようなものを挙げる こ と力 できる。 すなわち、 無機塩基と しては、 例えばナ ト リ ウム、 カ リ ウ ム、 カルシウム、 マグネ シウ ムなどのアルカ リ金属も し く はアル力 リ土類金属の水酸化物、 炭酸塩、 重炭酸塩など が挙げられる。 また有機塩基と しては例えば、 メ チルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 ジェチ ルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの第一級、 第二級も し く は 第三級アルキルア ミ ン類 ； エタノ ールァ ミ ン、 ジエタ ノ ール ァ ミ ン、 ト リ エタノ ールァ ミ ン、 2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ド ロキ シメ チルー 1,3 —プロパンジオールなどの第一級、 第二級も し く ば第三級アル力 ノ ールア ミ ン類 ； エチレ ンジア ミ ン、 へ キサメ チ レ ンジァ ミ ンなどのジァ ミ ン類 ； ピロ リ ジ ン、 ピぺ リ ジン、 モルホ リ ン、 ビぺラ ジ ン、 N—メ チルモルホ リ ン、 ピリ ジンなどの環状飽和も し く は不飽和ァ ミ ンなどが挙げら れる。
[0040] 0
[0041] II
[0042] Rが— C— N H— R ⁶ を表すとき、 R ⁶ の非置換 d 〜 C ₅ のアルキル基、 非置換のァ リ ール基及び複素環基の例と して はいずれも上記した Rの場合で例示した基が挙げられる。 以 上例示した Rのう ち好ま しいものと しては、 以下のものが挙 げられる。
[0043] R力 置換も し く は非置換の C , 〜 C ₅ のアルキル基の場 合には、 その非置換のアルキル基と して、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル基等の直鎖状のものを挙げる こ とができ、 その置換基と して好ま しいものと しては、 ヒ ドロキシ基、 - C00R⁹ (カルボキ シル基、 アルコ キ シカルボニル基） 置換 も し く は非置換のァリ ール基、 複素環基を挙げる こ とができ る力く、 特に好ま しいものと しては、 ヒ ドロキシ基、 一 C00R⁹ (カルボキ シル基、 アルコキシカルボニル基） を挙げる こ と ができる。 こ こで R ⁹ は水素原子、 C , 〜 C ,。の置換もし く は非置換のアルキル基、 C ₃ 〜 C ,。の置換または非置換のァ ルケニル基、 置換または非置換の C ₅ 〜 C₇ のシク ロアルキ ル基を表す。 この場合の R ⁹ の例と しては、 R ⁵ の場合に例 示したものと同様のものを挙げることができ、 その好ま しい 例は後述する R ⁵ の好ま しい例を示すところで後述するもの と同一である。 また R ⁹ が水素原子の時は非毒性塩を得る こ とができるが、 その具体例は R ⁵ であげたものが好ま しいも のとしてあげられる。
[0044] Rが置換もし く は非置換のァ リール基の場合には、 その非 置換のァ リール基と してはフュニル基が好ま しいものとして 挙げる ことができる。 その置換基としては 1 つあるいは複数 のク ロ 口、 ブロモ、 フルォロ基のようなハロゲン基、 ト リ フ ルォ口メ チル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 テ ト ラゾリ ル基、 - C00R ^{9 1} (カルボキ シル基、 アルコ キ シカルボニル基） など が举げる ことができる。 この場合 R ^{9 1}の例としては R ⁵ ある いは R ⁹ で例示したものと同一のものを挙げる こ とができ、 その好ま しい例は後述する R ⁵ の好ま しい例を示すところで 後述するものと同一である。 ここで挙げた置換基のう ちの好 ま しいものと してはク ロ 口、 フルォロ、 ト リ フルォロメ チル- メ トキシ、 テ ト ラゾリ ル、 メ トキシカルボニル基などを挙げ る こ とができる。
[0045] Rが複素環基を表すときは、 その複素環基として特に好ま しいものとして、 チェニル基、 チアゾリ ル基、 ピリ ジル基、 イ ミダゾリ ノレ基、 テ ト ラゾリ ノレ基、 ピ口 リ ル基、 ピラジ二ル 基、 ピペラジニル基などを挙げる こ とができる。
[0046] 0
[0047] II
[0048] Rがー C一 R ⁴ を表すとき、 R ⁴ の好ま しい例と しては、 R ⁴ が置換もし く は非置換の C , 〜 C ₄ のアルキル基の場合 には、 その非置換のアルキル基として、 メ チル、 ェチル、 プ 口ビル、 ブチル基等の直鎖状のものを挙げる こ とができ、 そ の置換基と しては、 好ま しいものと して、 ヒ ドロキシ基、
[0049] -C00R⁹² (カルボキ シル基、 アルコ キ シカルボニル基） 置換 もし く は非置換のァ リール基、 置換も し く は非置換の複素環 基を挙げることができるが、 特に好ま しいものと してはヒ ド πキ シ基、 一 C00IT² (カルボキ シル基、 アルコ キ シカルボ二 ル基） を挙げる こ とができる。 こ こで R ^9Zは水素原子、 〜 C ,。の置換も し く は非置換のアルキル基、 C ₃ 〜 C ,。の置 換または非置換のアルケニル基、 置換または非置換の C₅ 〜 C 7 のシク ロアルキル基を表す。 この場合の R ⁹²の例と して は R ⁵ の場合に例示したものと同様のものを挙げる こ とがで き、 その好ま しい例は後述する R ⁵ の好ま しい例を示すとこ ろで後述するものと同一である。 非毒性塩についても同様で ある。
[0050] R ⁴ が置換も し く は非置換のァ リ ール基の場合には、 その 非置換のァ リ ール基と してはフヱニル基が好ま しいものとし て挙げるこ とができる。 その置換基としては 1 つあるいは複 数のク ロ 口、 ブロモ、 フルォロ基のよ う なハロゲン基、 ト リ フルォ口メ チル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 テ ト ラゾリ ル基、 -C00R⁹³ (カルボキ シル基、 アルコ キ シカルボニル基） など を挙げる こ とができる。 この場合 R ⁹³の例と しては R ⁵ ある いは R ⁹ で例示したものと同一のものを挙げる こ とができ、 その好ま しい例は後述する R ⁵ の好ま しい例を示すものと同 —である。 ここであげた置換基のう ち好ま しいものとしては ク ロ 口、 フルォロ、 ト リ フルォロメ チル、 メ トキシ、 テ ト ラ ゾリ ル、 メ トキシカルボ二ル基をあげる こ とができる。
[0051] R ⁴ が複素環基を表すときは、 その非置換の複素環と して 好ま しいものと して、 チェニル基、 チアゾリ ル基、 ピリ ジル 基、 イ ミダゾリ ル基、 テ ト ラゾリ ル基、 ピ口 リ ル基、 ビラジ ニル基、 ピペラジニル基などを挙げる こ とができる。
[0052] 0
[0053] II
[0054] Rが一 C 一 0— R ⁵ を表すとき、 R ⁵ の好ま しい例として は！？ ⁵ が置換もし く は非置換の C , 〜（：，。のアルキル基の場 合にはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル、 ペンチル基等の 直鎖状のァルキル基ゃィ ソプ口 ビル基、 t 一ブチル基などを 挙げる こ とができ、 その置換基と して好ま しいものと して置 換も し く は非置換のァ リ ール基、 内でも特にフ ニル基や、 4 —アルキル一 1 ーピペラジニル基、 あるいはジアルキル力 ルバモイ ル基を挙げる こ とができる。 この場合、 前者のフエ ニル基上には置換基があってもよ く その置換基と しては 1 つ あるいは複数のク ロ 口、 プロモ、 フルォ ロ基のよう なハロゲ ン基、 ト リ フルォロメ チル基、 メ トキシ基等が好ま しいもの と して挙げる こ とができる。 4 —アルキル一 1 ーピぺラジュ ル基の場合、 アルキル基はメ チル基が好ま し く 、 このメ チル 基は 1 個あるいは 2個のフ エニル基で置換されていてもよい。 この場合のフヱニル基上には置換基があってもよ く 、 その例 は上記したフヱニル基の例と同一である。
[0055] R ⁵ が置換も し く は非置換の C ₃ 〜 C ,。のアルケニル基の 場合には、 2 —ブロぺニル、 2 —ブテニル、 メ タ リ ル、 シ ト ロネ リ ル、 ゲラニル基等を挙げる こ とができ、 この場合のァ ルケニル基上の置換基と しては、 フルォロ、 ク ロ口、 ブロモ 基等のハロゲン基、 ヒ ドロキ シ基、 ァシルォキシ基、 アルコ キシ基などを挙げる こ とができ、 中でもク ロ 口基、 ァセ トキ シ基、 メ トキシ基が好ま しい。
[0056] R ⁵ が置換もし く は非置換の C ₅ 〜 C ₇ のシク ロアルキル 基の場合はシク 口ペンチル、 シク 口へキシル基を挙げること ができ、 このシク ロアルキルの置換基としては、 フルォロ、 ク ロ 口、 ブロモ基等のハロゲン基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォ キシ基、 アルコキシ基などを挙げる ことができ、 中でもク ロ 口基、 ァセ トキシ基、 メ トキシ基が好ま しい。
[0057] R ⁵ が水素原子のときカルボン酸と塩を形成する非毒性な カチォン性化合物と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 ェタノ
[0058] —ルァ ミ ン、 ト リ エタノールァ ミ ン、 2 —ァ ミノ 一 2 —ヒ ド 口キシメ チル一 1 , 3 —プロノ、 'ンジオールなどを好ま しいも のとして挙げるこ とができる。
[0059] 〇
[0060] ：； H
[0061] Rがー C— N— R ⁶ を表すとき、 R ⁶ の好ま しい例として は、 R ⁶ が置換もし く は非置換の C , 〜 C ₅ のァルキル基の 場合にはその非置換のアルキル基と して、 メ チル、 ェチル、 プ口ピル、 ブチル基等の直鎖状のものを挙げる ことができ、 その置換基として好ま しいものと して置換もし く は非置換の ァ リ ール基、 内でも特にフヱニル基ゃ 4 一アルキル— 1 ーピ ペラ ジニル基を挙げる こ とができる。 この場合、 前者のフヱ ニル基上には置換基があってもよ く 、 その置換基としては 1 つあるいは複数のク ロ 口、 ブロモ、 フルォロ基のようなハロ ゲン基、 ト リ フルォロメ チル基、 メ トキシ基等が好ま しいも のとして挙げる ことができる。 4 一アルキル一 1 ービペラジ ニル基の場合、 アルキル基はメ チル基が好ま し く 、 こ のメ チ ル基は 1偭あるいは 2個のフヱニル基で置換されていてもよ い。 この場合のフユニル基上には置換基があってもよ く、 そ の例は上記したフヱニル基の例と同一である。
[0062] R ⁶ が置換もし く は非置換のァリール基の場合にはその非 置換のァ リ ール基としてはフヱニル基が好ま しいものとして 挙げる こ とができる。 その置換基としては 1 つあるいは複数 のク ロ口、 ブロモ、 フルォロ基のようなハロゲン基、 ト リ フ ルォ口メ チル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 テ ト ラゾリ ル基、 - C00R ^{9 3} (力ルポキ シル基、 アルコ キ シカルボニル基） など を挙げる こ とができる。 この場合 R ^{9 3}の例としては R ⁵ ある いは R ⁹ で例示したものと同一のものを挙げる こ とができ、 その好ま しい例は前述した R ⁵ の好ま しい例を示すところで 示したものと同一である。
[0063] R ⁶ が複素環基を表すときは、 その複素環と して好ま しい ものと して、 チアゾリ ル基、 ビリ ジル基、 ィ ミダゾリ ル基、 テ ト ラゾリ ル基、 ピラジ二ル基などを挙げるこ とができる。 上記式 〔 I 〕 で表されるチォナフタ レ ン誘導体で R ¹ 、 R ² は同一もし く は異なり、 水素原子、 C , 〜 C ₄ のアルキル基 またはフエ二ル基を表す。 C , 〜 C ₄ のアルキル基と しては メ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブ チル、 s —ブチル基などの基を挙げる こ とができ、 この中で 0
[0064] もメ チル基が好ま しい。 特に Rが - C O R ⁵ 、 0
[0065] Ιί Η
[0066] - C - Ν - R ⁶ 以外の場合は R ¹ 、 R ² はともに水素原子で
[0067] 0 0
[0068] II II
[0069] ある こ とが好ま しい。 一方、 Rが一 C— R ⁴ 、 - C 0 R ⁵ 、 0
[0070] II H
[0071] - C - N - R ⁶ である ときには R ¹ 、 R ² は同一も し く は異 なり、 水素原子、 メ チル基、 フユニル基から選ばれる基であ ることが好ま し く、 中でも、 R ¹ 、 o R c = ² がともに水素原子、 水素原子とメ チル基、 ともにメ チル基、 水 R素原子とフ ユニル 基である ことが好ま しい。
[0072] 上記式 〔 I 〕 で表されるチォナフタ レン誘導体で R ³ は水
[0073] 0
[0074] 素原子、 〜 C ₄ のアルキル基または一 C— R ( こ こで
[0075] R ⁷ は一 0 R ⁸¹、 一 R N R 8 3
[0076] を表 R 8 1 . R ⁸²、
[0077] R ⁸³はそれぞれ C , 〜C₄ のアルキル基を表す） を表す。 R ³ 、 R ⁸¹、 R ^8Z、 R ⁸³における C , 〜C₄ のアルキル基と してはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソプチル、 s —プチル基などを挙げる ことができ、 中でも メ チル基が好ま しい。 R ³ と して好ま し く 挙げられるものと して水素原子、 メ チル基、 ァセチル基、 メ ト キ シカルボニル 基、 ジメ チルカルバモイ ル基などがある。
[0078] か'かるチォナフタ レン誘導体の具体例としては、 以下の化 合物が例示される。
[0079] I 一（1) 2 - (メ チルチオ） - 6 , 7-ジヒ ド ロキ シナフタ レ ン — (2) 2 - (ェチルチオ） -6, 7-ジ ヒ ド ロキ シナフタ レン — (3) 2 - (プ αピルチオ） -6, 7-ジヒ ド ロキ シナフタ レ ン — (4) 2 - (プチルチオ） - 6 , 7-ジ ヒ ドロ キ シナフタ レ ン - (5) 2 - (ペンチルチオ） -6， 7-ジ ヒ ドロキ シナフタ レ ン — (6) 2 - (イ ソプロ ピルチオ）- 6 , 7-ジ ヒ ド ロキ シナフタ レ ン - (7) 3 - (6, 7-ジヒ ド ロキ シ- 2-ナフチルチオ）プロ ピオ ン 酸メ チルエステル
[0080] I 一（8) 3 - (6， 7-ジ ヒ ドロキ シ -2-ナフチルチオ）ェチルアル コール
[0081] Π - (1) 2 - (ベンジルチオ） -6, 7-ジヒ ドロキ シナフタ レ ン Π —（2) 2 - (2-ピリ ジルメ チルチオ） - 6, 7-ジヒ ドロキ シナフタ レ ン
[0082] Π - (3) 2 - (ピラ ジュルメ チルチオ）- 6, 7-ジヒ ド ロ キ シナフ タ レ ン
[0083] Π — (4) 2 - (チェ二ルメ チルチオ） - 6 , 7-ジヒ ド ロキ シナフタ レ ン
[0084] Π - (5) 2 - (チアゾリ 二ルメ チルチオ） - 6, 7-ジ ヒ ド ロキ シナ フタ レン
[0085] Π -(6) 2 - (テ ト ラ ゾリ ルメ チルチオ）- 6 , 7-ジヒ ドロキ シナ フタ レ ン
[0086] ffl - (1) 1 - (6,7-ジヒ ド ロキ シ- 2-ナフチルチオ） -2-ブタ ノ ン I -(2) 1 - (6,7-ジ ヒ ド ロキ シ- 2-ナ フチルチオ） -5-メ トキ シカルボニル- 2- ペンタ ノ ン
[0087] HI— (3) 2 - (6 , 7 -ジ ヒ ドロキ シ - 2-ナフチルチオ）ベンゾフ 工ノ ン I - (4) (6, 7-ジヒ ド ロキ シ -2-ナフチルチオ）メ チル 2 -ピ リ ジル ケ ト ン
[0088] I -(5) (6,7-ジヒ ドロキ シ -2-ナフチルチオ）メ チル ピラ ジ ニル ケ ト ン
[0089] I -(6) (6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ）メ チル 2-ピロ リ ル ケ ト ン
[0090] ΙΠ -(7) (6, 7-ジヒ ドロキ シ -2-ナ フチルチオ）メ チル 2-チア ゾリ ル ケ ト ン
[0091] I -(8) (6,7-ジヒ ド ロキ シ -2-ナフチルチオ）メ チル 2-チェ ニル ケ ト ン
[0092] IV— (1) (6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸メ チルェ
[0093] ステル
[0094] IV— (2) (6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸
[0095] IV— (3) (2)のナ ト リ ウム塩
[0096] IV - (4) (2)のカ リ ウム塩
[0097] IV— (5) ）の ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩
[0098] N - (6) (6,7-ジヒ ド ロキ シ -2-ナ フチルチオ） 酢酸ェチルェ ステル
[0099] IV— (7) (6, 7-ジヒ ド ロキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸プチルェ ステ レ
[0100] IV—（8) (6,7-ジヒ ド ロキ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸イ ソプロ ピルェステル
[0101] IV— (9) (6,7-ジ ヒ ド ロキ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸べンジル エステル IV -00) (6,7-ジヒ ドロ キ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸メ タ リ ル エステル
[0102] IV— (11) (6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸シク ロへ キ シルエステノレ
[0103] N - G2) (6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸ゲラニル
[0104] エステル
[0105] IV— (13) (6,7-ジ ヒ ド ロキ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸 （3,7-ジ メ チル） -6-ォ ク テュルエステル
[0106] IV—（14) (6, 7-ジ ヒ ド ロキ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸 （5-フエ ニル） ペンチルエステル
[0107] IV— G5) (2)の 2-ァ ミ ノ - 2- ヒ ド ロキ シメ チルー 1,3-プロパ ン ジオール塩
[0108] IV— (16) (6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸ジメ チル
[0109] カ ルノ モ イ ノレメ チルエステル
[0110] IV— G7) (6,7-ジ ヒ ド ロ キ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸 t —プチ
[0111] ノレエステノレ
[0112] V— (1) Nにブチル（6, 7-ジヒ ドロキ シ -2-ナフチルチオ） ァセ ト ア ミ ド
[0113] V -(2) N-5-テ ト ラゾリ ル（6, 7-ジヒ ドロキ シ -2-ナフチルチ ォ） ァセ ト ア ミ ド
[0114] V一 (3) N- (2-カルボキ シフ ヱ二ル）（6,7-ジ ヒ ドロキ シ- 2-ナ フチルチオ） ァセ ト ア ミ ド
[0115] V - (4) N- (2-メ ト キ シカルボニルフ ヱ 二ル）（6， 7-ジ ヒ ド 口 キ シ -2-ナフチルチオ） ァセ ト ア ミ ド V一 (5) N- [2- (5-テ ト ラゾリ ル） フ エ 二ル] (6， 7-ジヒ ド ロキ シ
[0116] 2-ナフチルチオ） ァセ ト ア ミ ド
[0117] V - (6) 1- [4- 〔（6,7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ）ァセチ ルァ ミ ノ 〕 ブチル] -4- [ビス（4-フルオ ロ フェニル）メ チル] ビぺラ ジ ン
[0118] VI -(1) (6， 7-ジメ ト キ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸メ チルエス テル
[0119] VI - (2) (6,7-ジァセ ト キ シ -2-ナフチルチオ） 酢酸メ チルェ ステル
[0120] VI -(3) (6, 7-ジメ ト キ シカルボニルォキ シ- 2-ナフチルチオ） 酢酸メ チルエステル
[0121] VI - (4) (6,7-ジイ ソプロポキ シカルボニルォキ シ- 2-ナフチ ルチオ） 酢酸メ チルエステル
[0122] VI -(5) [6, 7-ビス （ジメ チルカルバモイ ルォキ シ） -2-ナフ チルチオ] 酢酸メ チルエステル
[0123] W-(l) 2 — (6 , 7-ジヒ ドロキ シ- 2-ナフチルチオ） プロ ピオ ン酸メ チルエステル
[0124] — (2) 2 —メ チル -2- (6,7-ジヒ ド ロキ シ- 2^:ナフチルチオ） ブロ ビオ ン酸メ チルエステル
[0125] VI—（3) 2 — (6, 7-ジヒ ドロキ シ -2-ナフチルチオ） フエニル 酢酸メ チルエステル
[0126] VI -(1) 2 — (ベンジルスルホニル）- 6, 7-ジヒ ドロキ シナフ タ レ ン
[0127] VI - (2) 2 — （ベンジルスルフ ィ ニル） - 6 , 7-ジヒ ド ロキ シナ フタ レ ン Vffi - (3) (6,7-ジヒ ドロキ シ -2-ナフチルスルフ ィ ル） 酢酸メ チルエステル
[0128] K - (1) (6 , 7-ジヒ ド ロ キ シ- 2-ナフチルチオ） ァセ ト ニ ト リ ル
[0129] 本発明に従えば、 また、 前記式 〔 I 〕 で表わされるチォナ フタ レ ン誘導体の製造法が提供される。 即ち式 〔 Π〕
[0130] SH Π 〕 式中 R ³ は水素原子、 C C 5 アルキル基、 ヌは 0
[0131] 83
[0132] — C— R ⁷ (ここで R ⁷ は一 0R⁸¹、 一 OR⁸²もし く は一 NR_Z を示 し、 R ⁸ R ⁸²及び R ⁸³はそれぞれ C , 〜 C ₄ アルキル基を 示す） を表わす〕 で表わされるチオール類と式 〔 BI〕
[0133] R
[0134] X— C R ¹ 〔 I
[0135] R ²
[0136] 〔式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Rは水素原孑、 置換も しく は非置換の C C アルキル基、 置換もし く は非置換
[0137] 0
[0138] のァ リール基、 複素環基、 基一 C一 R ⁴ (こ こで R ⁴ は置換も し く は非置換の C , 〜 C ₄ ァルキル基、 置換もしく は非置換
[0139] 0
[0140] のァ リール基又は複素環基を示す） 、 基一 C— 0— R ⁵ (こ こ で R ⁵ は水素原子、 置換もし く は非置換の C , 〜 C !。アルキ ル基、 置換もし く は非置換の C ₃ 〜 C ,。アルケニル基又は置 換もしく は非置換の c C 7 シク ロアルキル基を示す） o
[0141] 基— C— NH— R ⁶ (ここで R ⁶は置換もし く は非置換の C , C 4 アルキル基、 置換もし く は非置換のァリ一ル基又は複素 環基を示す） 又はシァノ基を表わし、
[0142] R ¹ 及び R ² は独立に水素原子、 C _t C ₄ アルキル基又 はフユ二ル基を表わす〕 で表わされるハロゲン化合物とを塩 基性化合物の存在下に反応させることから成る式 〔 I ' 〕
[0143] (式中、 R R ¹ R ² 及び R ³ は上に定義した通りである） で表わされるチォナフタ レン誘導体の製法が提供される。
[0144] 本究明に従えば、 更に、 上記式 〔 I ' 〕
[0145] R ³ 0 ク" S R
[0146] c R ¹ L I '
[0147] R ³ 0 ^ R ²
[0148] (式中、 R R ^{1 2} 及び R ³ は上に定義した通りである） で表わされるチォナフタレ ン誘導体を酸化試薬と反応させる ことから成る式 〔 I " 〕
[0149]
[0150] (式中、 R R ¹ R ² 及び R ³ は上に定義した通りであり . mは 1又は 2を示す） で表されるチォナフタ レ ン誘導体の製 造法が提供される。 上記式 〔 I 〕 で表される本発明のチォナフタ レ ン誘導体は 上記式 〔 II 〕 で表される化合物と上記式 〔 〕 で表される化 合物とを塩基性化合物存在下で反応せしめるこ とによ り得ら れる。
[0151] 上記式 〔 II 〕 の化合物と上記式 〔 IE〕 の化合物との反応は、 [ Π ) を塩基性化合物、 例えば Na H、 C H a O Naなどの化合 物によりァニオ ン化する こ とによって行ったり、 上記式 〔 Π 〕 の化合物と上記式 〔 ffi〕 の化合物の混合物を有機塩基、 例え ばピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 D B Uなどを使用して反応 せしめる こ とができる。 この際反応に用いられる溶媒と して は、 例えばテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ T H F ) 、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 ジェチルエーテル、 ジォキサンなどが用いられたり、 上記した有機塩基のみを溶媒として用いてもよい。
[0152] チオール化合物 〔 Π 〕 に対して Na H、 C H 3 0 Naなどの塩 基は 0. 5 〜10倍当量、 化学量論的には 1 モル当量が好ま し く 用いられる。 上記式 〔 IE〕 で表される化合物はチオール化合 物に対して 0. 1〜 5倍当量、 好ま し く は 0. 7〜1. 5倍当量用い られる。 反応温度は一 30てから 200て、 好ま し く は 0 〜； 100 °C であり、 反応時間は 10分から 100時間であり、 好ま し く は 1 時間から 24時間である。 反応終了後、 抽出やカ ラムク ロマ ト グラフ ィ 一等の通常の後処理により前記 〔 I ' 〕 で表される チォナフタ レ ン誘導体が得られる。
[0153] チォナフタ レ ン体 〔 I ' 〕 は次いで酸化反応に付すことに より相当するスルホ ン、 スルホキ シ ド体 〔 I 〃 〕 に変換する こ とができる。 用いる酸化剤と しては、 スルホキシ ドを製造する場合には、 例えば過酸化水素、 過酢酸、 過安息香酸、 m—ク ロ 口過安息 香酸などの過酸類 ； メ タ過ヨウ素酸ナ ト リ ウム、 ヒ ドロペル ォキ シ ド、 二酸化セ レ ン、 ク ロム酸、 ョ一 ド シルベンゼン、 次亜塩素酸、 t 一ブチルハイ ドロパーォキサイ ド等が好ま し く用いられ、 スルホ ンを製造する場合には、 例えば過酸化水 素、 過酸化水素とタ ングステ ンあるいはバナジウム触媒、 過 酢酸、 過安息香酸、 m—ク ロ 口過安息香酸、 酸化ルデニゥム、 酸化オス ミ ウ ム 〔 1〕 等が好ま し く 用いられる。
[0154] なお、 〔 I ' 〕 において R ³ が水素の時はフエノ ール性水 酸基も酸化される可能性があるので、 過酸化水素、 m—ク ロ 口過安息香酸などの過酸類を用いるのが好ま しい。
[0155] 反応有機溶媒と しては、 例えば、 水、 酢酸、 メ タノ ール、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口ホルム、 1 , 2 —ジク ロルェタ ン、 ベ ンゼン、 酔酸ェチル等、 あるいはそれらの混合溶媒が好ま し く 用いられる。
[0156] 反応温度は一 78 · (：〜 50 'Cの範囲が好ま し く 、 一20て〜 30 'C の範囲が特に好ま しい。
[0157] 反応時間は原料化合物、 反応温度、 酸化剤の種類によって 異なるが、 通常 30分〜 48時間である。
[0158] 例えば、 スルホキ シ ドおよびスルホ ンのいずれをも製造す る こ とができる酸化剤を用いてスルホキシ ドを製造しよう と する場合には、 使用する酸化剤の量をスルホ ンを与えるには 不充分な量、 例えば使用する化合物に対し約 1 〜約 1 . 5当量 程度の量と し、 反応を T L C等で追跡する こ とが好ま しい。 反応終了後目的物は反応液を通常の方法で処理する ことに より分離精製される。 すなわち、 例えば、 濾過濃縮、 ク ロマ トグラフ ィ 一等の組合せによる方法により分離精製される。 本発明の製造法で用いられるチオール体 〔 II 〕 は本発明者 らが別途に提案した特開昭 63— 270634号公報に開示してあり、 その合成法は下記に示す様なルー トで合成できる。
[0159]
[0160] かく して得られる上記式 〔 I 〕 で表されるチォナフタ レ ン 誘導体は、 驚く べき こ とに I gE産生の特異的抑制作用を有し ており 、 例えば T N P— K L H ( ト リ ニ ト ロ フエ二ルーキー ホール リ ンペ ッ ト へモ シァニ ン） で免疫したマウ ス脾臓 細胞の抗 T N P— I gE産生を抑制する こ とが本発明で明らか にされた。 このとき興味ある こ とに抗 T N P— I gE産生はほ とんど抑制されなかった。
[0161] 従って本発明の化合物は、 抗原刺激後に誘導される抗原特 異的な I gEの産生を抑制する こ とにより、 最終的には I gEの 仲介する抗原抗体反応によって肥満細胞あるいは好塩基球よ り遊離される化学伝達物質の放出を抑制する こ とが可能であ る。
[0162] 本発明における上記式 ： I 〕 で表されるチォナフタ レ ン誘 導体は一方では肥満細胞に直接作用し、 肥満細胞からの化学 伝達物質、 特^ヒスタ ミ ンの遊離を抑制することが明らかと なった。 さ らに本発明における上記式 〔 I 〕 で表されるチォ ナフタ レ ン誘導体は一方ではリ ポキシゲナーゼの阻害活性を 示し、 ロ イ コ ト リ ェ ン B ₄ や 5 —HETEあるいは S R S— Aと よばれる ロイ コ ト リ ェ ン C ₄ 、 D 4 、 E 4 などの白血球から の産生を阻害するこ とが明らかとなった。
[0163] このよう な本発明のチォナフタ レ ン誘導体は I gE抗体産生 抑制、 リ ポキ シゲナーゼ阻害、 肥満細胞からの化学伝達物質、 遊離抑制作用を有するので、 気管支喘息、 鼻ア レルギー、 ァ レルギ一性眼炎症、 ア ト ピー性皮庵炎などのア レルギー性疾 患等の疾病の治療または予防に有用である。
[0164] 本発明のチォナフタ レ ン誘導体は上記目的のために、 経口 的にあるいは直腸内、 皮下、 筋肉内、 静脈内、 経皮等の非経 口的または吸入によって投与されう る。
[0165] 経口投与のためには、 固形製剤あるいは液体製剤とする こ とができる。 固形製剤と しては、 例えば錠剤、 丸剤、 散剤あ るいは顆粒剤がある。 このよう な固形製剤においては 1 つま たはそれ以上の活性物質が少な く とも 1 つの薬学的に許容し う る担体、 例えばよ く 用いられる重炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 ルシゥム、 ノ レイ シ ョ デンプン、 シ ョ糖、 マ ンニ トール、 力 ルポキ シメ チルセルロースなどと混合される。 製剤操作は常 法に従って行われるが、 上記以外の製剤化のための添加材、 例えばステア リ ン酸カルシウ ム、 ステア リ ン酸マグネ シウ ム、 グリ セ リ ンのよう な潤滑剤を舍有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、 例えば乳濁剤、 溶液剤、 懸 濁剤、 シロ ップ剤あるいはキシル剤を舍む。 これらの製剤は 一般的に用いられる薬学的に許容しう る担体、 例えば水ある いは流動パラフ ィ ンを舍む。
[0166] コ コナ ッツ油、 分割コ コナ ッツ油、 大豆油、 トウモロコ シ 油等の油性基剤を担体と して用いる こ ともできる。
[0167] 経口投与のために製剤は、 例えば上記の如き固形製剤に、 例えばセルロースアセテー トフタ レー ト、 ヒ ドロキシプロ ピ ルメ チルセルロースフタ レー ト、 ポリ ビニルアルコールフタ レー ト、 スチレン無水マレイ ン酸共重合体あるいはメ タク リ ル酸、 メ タク リ ル酸メ チル共重合体の如き腸溶性物質の有機 溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶性被覆をほどこ して 腸溶性製剤として製剤化することもできる。 散剤、 顆粒剤な どの腸溶性固形製剤は力プセルで包むこ ともできる。
[0168] 薬学的に許容しう る担体には、 その他通常必要により用い られる補助剤、 芳香剤、 安定剤、 あるいは防腐剤を舍む。 また、 この液体製剤はゼラチンのよう な吸収される物質で つ く られたカプセルに入れて投与してもよい。
[0169] 直腸内投与のための固形製剤と しては、 1 つまたはそれ以 上の活性物質を舍み、 それ自体公知の方法により製造される 坐薬が含まれる。
[0170] 非経口投与の製剤は、 無菌の水性あるいは非水溶性剤、 懸 濁剤、 または乳濁剤と して与えられる。 非水性の溶液または 懸濁剤は、 例えばプ口 ピルグリ コール、 ポリ エチレングリ コ ールまたはォ リ ーブ油のような植物油、 ォ レイ ン酸ェチルの ような注射しうる有機エステルを薬学的に許容しうる担体と する。 このような製剤はまた防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散 剤、 安定剤のような補助剤を舍むことができる。 これらの溶 液剤、 懸濁剤および乳濁剤は、 例えばバクテリ ア保留フ ィ ル ターをとおす濾過、 殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適 宜行う ことによって無菌化できる。 また、 無菌の固形製剤を 製造レ 使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することができる。
[0171] また吸入のために本発明の化合物の慣用の製薬賦形薬との 溶液または懸濁液が使用される。 例えば吸入用エロゾルスプ レーとして使用される。 また乾燥粉末の形の活性化合物を肺 と直接接触できるようにする吸入器または他の装置によって 化合物を投与できる。
[0172] 経皮投与の剤型としては、 例えば軟奢剤などが挙げられる。 これらは通常の方法によつて成形される。
[0173] 本発明の芳香族誘導体の投与量は投与を受ける対象の状態、 年令、 性別、 体重、 投与経路等により異なるが、 通常約 0. 1 m 〜： L000ig / kg—体重ノ日の量で投与することができる。 か かる投与量は、 日に 1画あるいは数回、 例えば 2 〜 6回に分 けて投与することもできる。
[0174] 実施例
[0175] 以下、 実施例に従って本発明を更に具体的に説明するが、 本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことは いうまでもない。 実施例 1
[0176] 2 — (メ チルチオ） 一 6 , 7 — ジ ヒ ドロキ シナフタ レ ンの
[0177]
[0178] I 一 (1)
[0179] 6 , 7 —ジヒ ドロ キ シ一 2 —メ ルカブ ト ナフタ レ ン 202mg (1.05mmol ) の 6 メ タノール溶液に窒素気流下 MeONa(28% in MeOH) 220mg (1.05mmol ) のメ タ ノ ール溶液を加え、 室温 にて 20分間撹拌した。 氷冷し次いでヨウ化メ チル (1.05 mmol) を加え、 室温で 10時間撹拌した。 水を加えて反応を終 結させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 酢酸ヱチルを減圧 下留去し、 粗生成物 147mg (68%) を得た。
[0180] Ή-NMR (90 ΜΗζ, δ ppm, CDC i ₃) ；
[0181] 2.53 (S, 3H) 7.0〜7.7 (m, 5H)
[0182] 実施例 2
[0183] 2 —ブチルチオ一 6 , 7 —ジヒ ドロキ シナフ夕 レ ンの合成
[0184]
[0185] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —メ ノレカプ ト ナフタ レ ン 208mg (1.08mmol ) の 6 メ タノ一ル溶液に窒素気流下 MeONa (28% in MeOH) 220mg (1.05mniol ) のメ タ ノ ール溶液を加え、 室温 にて 20分間撹拌した。 次いで n —ブチルブ口 ミ ド 156m;g(1.05 mrnol) の 2 メ タノ ール溶液を加え、 室温で 10時間撹拌した。
[0186] 水を加えて反応を終結させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウム上で乾燥した。
[0187] 酢酸ェチルを減圧下留去し、 粗生成物 259nig (95%) を得た。
[0188] 再結晶はベンゼン一へキサ ンで行った。
[0189] m p ； 123〜 126て
[0190] Ή-NMR ( δ ppm, (CD₃) ₂C0)；
[0191] 0.90 (t, 3H₅ J=7 Hz) 1.2 〜1.8 (m, 4H)
[0192] 2.96 (t, 2H, J=7 Hz) 7.1 〜7.3 (m, 3H)
[0193] 7.5 〜7.7(m, 2H) 8.37(_Sl 2fl)
[0194] IRCKBr, cm"¹)； 3400, 2960, 2930, 1520, 1420, 1260,
[0195] 1150, 1110
[0196] 実施例 3
[0197] 3 — ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） プロ ピ ォン邀メチルエステルの合
[0198] XOOMe
[0199] I 一 (7)
[0200] 6 , 7 — ジヒ ドロキ シ一 2 -メ ルカプ トナフタ レ ン 242mg (1.26mmol ) の 2 fflfiメ タノ一ル镕液を窒素気流下 0てに冷却 し、 こ こに MeONa (28% in MeOH) 一滴 （約 7 mg、 0.04mmol) を加え、 次いでァク リル酸メ チル 125 W (1.39mmoK 1.1 当 量） を加え、 室温にして 4時間撹拌した。 反応後エーテルと 飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液を加え、 エーテルにて抽出した, 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾 燥した。 エーテルを減圧下留まし、 粗生成物約 350mgを得た このものをク ロ口ホルムにより再結晶を行ない 3 — ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） プロ ビオン酸メ チルェ ステルを 230mg (64%) を得た。
[0201] m p ； 125〜 127'C
[0202] JH-NMR (90 MHz, δ ppm, CDC SL ₃)；
[0203] 2.62 (t, 2H, J=7.0 Hz) 3.20(t, 2H, J=7.0 Hz) 3.60 (s, 3H) 7.1〜7.35(m， 3H)
[0204] 7.45〜7.75(m, 3H) 8.42(br. s, 2H)
[0205] 実施例 4
[0206] 2 — ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） ェタノ ールの合成
[0207]
[0208] I 一 (8)
[0209] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 224mgをテ ト ラヒ ドロフラ ン 5 mfiに溶解した。 その 溶液に 0 てでリ チウムアルミ ニウムハイ ドライ ドを 35m 加え 2時間撹拌した。
[0210] 反応混合液に 3 N塩酸を加え、 還元剤を不活化した。 その 混合液から、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 そ の溶液を滅圧下濃縮した。 カラムクロマ トグラフィーにより 目的物を分離し、 さらに、 エーテルとクロ口ホルムで結晶化 させ、 2 — （ 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） ェ タノール 162mg (81%) を得た。
[0211] 'Η-匪（90 MHz, 6 ppni, -Acetone) ；
[0212] 3.09 (t, J=6.8 Hz, 2H) 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
[0213] 7.1 〜7.7(m， 5H)
[0214] 実施例 5
[0215] 2 — （ベンジルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキシナフタ レン の合成
[0216]
[0217] Π - (1)
[0218] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン 216mg をメタノール 1 に溶解した。 その溶液に室温で 28%ナ ト リ ゥムメ トキサイ ド一メ タノール溶液 253 Wとベンジルブロマ ィ ド 加え、 6時間撹拌した。 反応混合液を水の中にあけ、 そこから、 目的物を酢酸ェチ ルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネ シウ ムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 カ ラ ムクロマ トグラフ ィーにより目的物を分離し、 さらに、 エー テルとク ロ 口ホルム とへキサ ンで結晶化させ、 2 — （ベンジ ルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキ シナフタ レ ン 162mg (65%) を得た。
[0219] 'H-NHROO MHz, δ ppm, d₆- Acetone) ；
[0220] 4.21 (s, 2H) 7.1 〜7.3(m, 10H) 実施例 6
[0221] 2 — ( 2 — ビリ ジルメ チルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ ナフタ レ ンの合成
[0222]
[0223] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —メ ノレ力ブ ト ナフタ レン 268mg をメ タノール 1.5ia£に溶解した。 その溶液に室温で 28%ナ ト リ ウムメ ト キサイ ド一メ タ ノ ール溶液 627 と 2 — ピコ リ ル ク ロライ ド塩酸塩 252mg加え、 6時問撹拌した。
[0224] 反応混合液を水の中にあけ、 そこから、 目的物を酢酸ェチ ルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 カ ラ ムクロマ トグラフィーにより 目的物を分離し、 さらに、 エー テルとク ロ口ホルムとへキサンで結晶化させ、 2 — （ 2 —ビ リ ジルメ チルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキシナフタ レン 182 Qg (46%) を得た。
[0225] 'H-NMR(90 Hz, 6 ppm, d₆-Acetone) ；
[0226] 4.31 (s, 2H) 7.0〜7.8(m， 9H)
[0227] 実施例 7
[0228] 2 — (テ ト ラゾリルメ チルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキシ ナフタ レンの合成
[0229]
[0230] Π 一 (6)
[0231] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシナフチルチオ） ァセ トニ ト リ ル 289ag、 アジ化ナ ト リ ウム 406m をジメ チルホルムア ミ ド 4 に溶解した。 その反応混合液を 120てで 5時間撹拌した。 反応混合液は室温まで冷却した後、 3 N塩酸で中和した。 その混合液から目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 カラムクロマ トグラフィーによ り精製し、 2 — （テ ト ラゾリ ルメ チルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキシナフタ レン 342mg(100%) を得た。
[0232] 'H-NMROO MHz, δ ppni, d₆-Acetone) ；
[0233] 3,32 (s, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.1〜8.0(m, 5H) 実施例 8
[0234] 1 - ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 一 2 — ブタノ ンの合成
[0235]
[0236] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン lOOmg (0.52ramol) の 2 fflfiピリ ジン溶液を氷冷し、 ここに 1 一プロ モー 2 —ブタノ ン 58 W (0.57mraol) を滴下した。 次いで、 室 温にて 1.5時間撹拌した。 反応混合物に飽和硫酸水素力 リ ウ ム水溶液を加えエーテルで抽出した。 有機層を飽和硫酸水素 力 リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物 をク ロリ ジル SEP-PAK (エーテル） に供し 130m の粗生成物を 得た。 クロ口ホルムより再結晶を行ない無色結晶の 1 — ( 6 : 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 一 2 —ブタノ ン 85mg (62%) を得た。
[0237] m p ； 113〜 115.C
[0238] Ή-NM (90 MHz, δ ppm, CDC £ ₃) ；
[0239] 1.00 ( t, 3H, J=7.5 Hz) 2.65 (dd, 2H, J=6.0 Hz) 3.85 (s, 2H) 7.6 (s, 1H) 8.44 (br. s, 2H) 実施例 9
[0240] 1 — ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） 5 —メ トキ シカルボニル一 2 — ^ ^ンタノ ンの合成
[0241] COOMe
[0242] I - (2)
[0243] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —メ ルカプ トナフタ レン 203mg (1.05ramol) の 3 ビリ ジン溶液を氷冷し、 こ こに 1 一プロ モー 5 —メ ト キ シカルボニル一 2 —ペンタノ ン 284mg (1.27 mraol) の 2 «£ビリ ジン溶液を滴下した。 次いで氷冷下で 30分， 室温にてー晚撹拌した。 希塩酸にて溶液を中和し、 酔酸ェチ ルで抽出した。 有機層を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム溶 液、 飽和食埴水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し た。 溶媒を滅圧下留去し、 得られた油状物をシ リ カゲルクロ マ ト グラ フィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) に供し、 目的物である 1 一 （ 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチ ォ） 一 5 —メ ト キ シカルボ二ルー 2 —ペンタノ ン 173mg ( 9 %) を得た。
[0244] 'Η-隱（90 MHz, δ ppm, (CD₃) ₂C0)；
[0245] 1.84(tt, J=7.1 Hz, 6.8 Hz) 2.28 ( t, 2H, J=7.1 Hz) 2.72 (t， 2H, J=6.8 Hz) 2· 60〜3.30 (br . 2H) 3.58 (s, 3H) 3.84 (S, 2H) 7.11〜7.61(m, 5H)
[0246] 実施例 10
[0247] 2 — （ 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） ベンゾ フユノ ンの合成
[0248]
[0249] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —メ ルカプ トナフタ レ ン 221mg (1.15«nmol) の 3 fflfiピリ ジ ン溶液を氷冷下 2 —プロモアセ ト フ ヱノ ン 229mg (1.15mmol) の 3 塩化メ チ レ ン溶液を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 硫酸水素マグネシゥム水溶液で反 応を終結させ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水、 飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去後シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1 ) に供し、 2 — ( 6 , 7 ー ジヒ ド ロキ シ一 2 —ナフチルチオ） ベンゾフエノ ン 271 mg (76%) を得た。
[0250] ，H-画（90 Hz, δ ppm, CDC ί ₃) ；
[0251] 4.48 (s, 2H) 7.13〜7.70(m, 8H)
[0252] 7.95〜8.10(m, 2H) 8.45(br.s_s 2H) 荬施例 11
[0253] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） メ チル 2 - ビリ ジル ケ ト ンの合成
[0254]
[0255] 2 —ァセチルビリ ジ ン 2 を酢酸 15«ώに溶解した。 その溶 液に室温で臭素 1.01 加え、 90てで 5時間撹拌した。
[0256] 反応混合液から減圧下酔酸を除去した後、 その溶液が ΡΗ 9 位になるまで飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えた。 そこ から目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮後、 蒸留 （約 15(TC Z20讓 Hg) によ り約 2 g (ca. 28%) の 2 — ( α—プロモアセチル） ビリ ジンを得た。
[0257] lH-NMR(90 MHz, 6 pm, CDC ί ₃) ；
[0258] 4.85 (s, 2H)
[0259] 7.51 (ddd, J=1.5, 4.7 & 7.4 Ηζ,ΙΗ)
[0260] 7.86 (dt, J=1.7 ί 7.6 Hz, 1H)
[0261] 8.10 (d, J=7.9 Hz, 1H)
[0262] 8.69 (d, J=4.8 Hz, 1H)
[0263] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —メ ルカプ トナフタ レン 221mg を塩化メチレン 15 に溶解した。 その溶液に室温で上で得た 2 - ( α—プロモアセチル） ビリ ジ ン 476nigの塩化メ チ レ ン ( 3 mfi) 溶液を加え、 3時間撹拌した。
[0264] 反応混合液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えた。 そ こから酢酸ェチルで目的物を抽出した。 得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 その溶液 を滅圧下濃縮した。 濃縮した液に塩化メチ レ ンを加えた後、 塩化メチ レンに不溶な物を濾過で除いた。 濾過した液を再び 減圧下濃縮した。 カラムクロマ トグラフィーにより精製し、 ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2—ナフチルチオ） メ チル 2 — ピリ ジル ケ ト ン 228mg (74%) を得た。
[0265] 'H-NMROO MHz, δ pm, -Acetone) ；
[0266] 4.58 (s, 2H) 7.15 (d, J=3.7 Hz, 2H)
[0267] 7.2 〜7.7(m, 4H) 7.98 (d, J=4.8 Hz, 2H)
[0268] 8.68 (d, J=4.6 Hz, 1H)
[0269] 実施例 12
[0270] ( 6 , 7—ジヒ ドロキ シー 2—ナフチルチオ） メ チル 2 一ビラ ジニル ケ ト ンの合] g_
[0271] ァセチルビラ ジ ン 1.07 gを酢酸 ΙΟηώに溶解した。 その溶液 に室温で臭素 1.01 加え、 90てで 5時間撹拌した。
[0272] 反応混合液から滅圧下酢酸を除去した後、 その镕液が ΡΗ 9 位になるまで飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えた。 そこ から目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮した。 得られた固体をカ ラムク ロマ トグラフィ 一 によ り精製し、 約 1.8 g (ca.50% ) の 2 — ( α —プロモアセ チル） ビラ ジンを得た。
[0273] 'H-NMROO MHz, δ ppm, CDC ί ₃) ；
[0274] 4.89 (s, 2H) 8.77 (d, J=7.0 Hz, 2H) 9.10 (s, 1H)
[0275] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —メ ルカブ トナフタ レン 207iDg を塩化メチ ン 15¾£に溶解した。 その溶液に室温で上で得た 2 — （ o —ブロモアセチル） ビラ ジ ン 482ragの塩化メ チ レ ン ( 3 ) 溶液を加え、 3時間撹拌した。
[0276] 反応混合液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えた。 そ こから酢酸ェチルで目的物を抽出した。 得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 その溶液 を滅圧下濃縮した。 濃縮した液に塩化メチ レ ンを加えた後、 塩化メチレ ンに不溶な物を濾過で除いた。 濾過した液を再び 減圧下濃縮した。 カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーによ り精製し、 ( 6 , 7 —ジヒ ド ロキ シ一 2 —ナフチルチオ） メ チル 2 — ビラ ジニル ケ ト ン 139mg (46% ) を得た。
[0277] 'H-NMR OO MHz, δ ppm, -Acetone) ；
[0278] 4.53 (s, 2H) 7.15 (d, J=3.7 Hz, 2H) 7.2 〜8.7(m， 6H)
[0279] 実施例 13
[0280] ( 6 ,_7 —ジヒ _ドロキシ 2 —ナフチルチオ） メ チル 2
[0281] — ピロ リ ル ケ ト ンの合
[0282]
[0283] I一 (6)
[0284] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン 210mg (1.09mmol) の 3 ビリ ジ ン、 5 ffifi塩化メ チ レ ン溶液に、 臭 素と 2 —ァセチルビロールから合成した α—プロモー 2 —ァ セチルビロール 205mg (1.09mmol) の 2 m£塩化メ チ レ ン溶液 を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 硫酸水素マグネ シウム水 溶液で反応を終結させ、 醉酸ヱチルにて抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シウム上で乾燥 した。 溶媒を減圧下留去後シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ 一に供し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） メ チル 2 — ピロ リ ル ケ ト ン 150mg (46%) を得た。
[0285] 'Η-隱（90 MHz, δ ppm, CDC ϋ ₃) ；
[0286] 4.55 (s, 2H) 6.26 (m, 1H) 6.85〜7.60 (m, 7H) 実施例 14
[0287] ( 6 , 7 ジヒ ドロキシ一— 2 —ナフチルチオ）—メ チル 2
[0288] —チアゾリ ル ケ ト ンの ·ϋ
[0289]
[0290] I一 (7)
[0291] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン 151mg (0.79mraol) の 2 «£ビリ ジン溶液に氷冷下、 臭素と 2 —ァセ チルチアゾールから合成した α—ブロモー 2 —ァセチルチア ゾール 163nig (0.79rainol) の 2 ra£塩化メ チレン溶液を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 硫酸水素マグネシゥム水溶液で反 応を終結ざせ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水、 飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶 媒を滅圧下留去後シリカゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィーに供 し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） メ チル 2 —チアゾリル ケ ト ン 144mg (58% ) を得た。
[0292] 'Η-隱（90 ΜΗζ， δ ppm, CDC i ₃) ；
[0293] 4.48 (s, 2H) 7.13〜8.00(m, 7H)
[0294] 実施例 15
[0295] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） メ チル 2 一チェニル ケ ト ンの合成
[0296]
[0297] I一 (8)
[0298] 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —メ ルカプ トナフタ レン 192mg ( 1 mmol) の 3 )«£ピリ ジン溶液に氷冷下、 臭素と 2 —ァセチ ルチオフェ ンより合成した 一ブロモー 2 —ァセチルチオフ ヱ ン 206 g ( 1 mmol) の 2 塩化メ チレン溶液を加え、 室温 にて 4時間撹拌した。 硫酸水素マグネシウム水溶液で反応を 終結させ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を 減圧下留去後シリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ一に供し、 ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） メ チル 2— チァゾリ ル ケ ト ン 232mg (73%) を得た。
[0299] 'H-NMROO MHz, δ ppm, CDC £ ₃) ；
[0300] 4.50 (s, 2H) 7.05〜7.90(m, 8H)
[0301] 実施例 16
[0302] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステルの合成 （ 1 )一 COOMe
[0303] ジメ トキシ体 174ing (0.6 mmol ) の 2 dry塩化メ チレン 溶液に N₂ 気下、 BBr₃ を一 78てにて 56 加え、 少しずつ室 温にもどしながら一夜撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 抽出液を乾燥後減圧下溶媒を留まし、 次 いで得られた油状物を 5 »ζβ CHC Si a 、 1 mi MeOH 溶液とし、 H₂S0₄ 2滴を加えた。 室温にて 12時間撹拌し、 水を加えて酢 酸ェチルにて抽出した。 抽出液は 3回食塩水で洗浄し、 乾燥 後溶媒を留去した。 得られた油状物をシリ力ゲルカ ラムクロ マ トグラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に供し、
[0304] (47%) を得た。
[0305]
[0306] m ^d ppra, CDC i ₃) ；
[0307] 3.67 (s, 2H) 3.70 (s, 3H) 7.0 〜マ.7(m, 510 荬施例 17
[0308] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステルの 成 ( 2 ) COO e
[0309] IV- (1)
[0310] 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 -メルカプ トナフタ レン 2.55 g (13.3mmol) の 50κ£ピリ ジン溶液を 0 ΐに冷却し、 ここにブ ロモ酢酸メ チル 1.50JB£ (2.44g、 16.0mmol) を加え、 室温に して 3時間撹拌した。 反応系にエーテルと飽和硫酸水素力 リ ゥム水溶液を加えて反応を終結させ、 エーテルにて抽出した, 有機層を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液、 次いで飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾別した。 溶 媒を滅圧下留去し、 クロ口ホルムより結晶化を行ない、 無色 結晶 2.1 g (60%) を得た。
[0311] m ； 110〜 112て
[0312] 'H-N ROO MHz, 6 pm, CDC I ₃) ；
[0313] 3.67 (s, 2H) 3.70 (s, 3H) 7.0〜7.7(m, 5H)
[0314] 16 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ ) 酔酸の合成
[0315] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チルェ ステル 331飇 (1.25nimol) のメ タノ ール ( 2諕） 、 THF( 4 ) 溶液に 4N LiOH 水镕液 3 ffl£を加え、 室温にて 19時間撹拌した。 反 ¾系を濃塩酸にて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し た。 溶媒を減圧下留去した後、 フ ロ リ ジルカラム （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 4 ) に供し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 一ナフチルチオ） 酢酸 262mg (84%) を得た。
[0316] 'H-NMROO MHz, 6 pm, CDC £ ₃) ；
[0317] 3.67 (s, 3H) 7.0〜7.8(m, 5H)
[0318] 実施例 19
[0319] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） 酢酸の 2 — ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキ シメ チルー _1 ,—3 —プロバンジォ一 ル塩の合成
[0320]
[0321] IV- (15) ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸 197ng の 2 ffi£メ タ ノール溶液に 2 —ァ ミ ノ 一 2 —ヒ ドロキシメ チル 一 1 , 3 —プロバンジオール 95.5mg (0.79mmol) の 2 水溶 液を加え 1時間撹拌後メ タ ノールを減圧下留去し、 残った水 溶液を凍結乾燥した。 結晶 290ing (quant.) を得た。
[0322] 'H-NMR( δ ppm, D₂0, TSP) ；
[0323] 3.7 (s, 8H) 4.8 (s, 8H) 6.96〜7.5(m, 5H) 実施例 20
[0324] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸ブチル エステルの合成
[0325] COOBu
[0326] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 224mgをブチルアルコール 50ifiに溶解した。 その溶 液にパラ トルエンスルホン酸 20mg加え、 100てで 12時間撹拌 した。 さらに、 少しずつブチルアルコールを留去しながら 3 時間撹拌した。
[0327] 反応混合液から滅圧下ブチルアルコールを除去し、 その溶 液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中和した。 そこから目 的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 その溶液を減圧下 濃縮した。 ェ一テルとクロ口ホルムで結晶化させ、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸ブチルエステル 193ing (80%) を得た。
[0328] 'H-闘（90 MHz, 6 pm, CDC SL ₃) ； .
[0329] 0.94 ( t, J=4.2 Hz, 3H) l.l〜1.4(m, 4H)
[0330] 3.67 (s, 2H) 4.11(t， J=6.4 Hz, 2H)
[0331] 5.99 (s, 2H) 7.09(d, J=2.9 Hz, 2H)
[0332] 7.3 〜7.7(m, 3H)
[0333] 実施例 21
[0334] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸 tert 一ブチルエステルの合成
[0335]
[0336] IV- (7)
[0337] ( 6 , 7 — ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 229nigを tert—ブチルアルコ一ル 50δώに溶解した。 その溶液にバラ ト ルエ ンスルホ ン酸 20m 加え、 80 'Cで 15時間 撹拌した。 さらに、 少しずつ tert—ブチルアルコールを留去 しながら 3時間撹拌した。
[0338] 反応混合液から減圧下 tert—ブチルアルコールを除去し、 その溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中和した。 そこ から目的物を齚酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮した。 エーテルとクロ口ホルムで結晶化させ、 ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸 tert—ブ チルエステル 90mg (34% ) を得た。
[0339] 'Η-隱（90 MHz, δ ppm, CDC H ₃) ；
[0340] 1.38 (s, 9H) 3.68 (s, 2H)
[0341] 5.98 (s, 2H) 7.09(d, J=2.9 Hz, 2H)
[0342] 7.3 〜7.7(m, 3H)
[0343] 荬施例 22
[0344] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸べンジ ルエステルの合成
[0345]
[0346] ベンジルアルコール 1.03ffiiと ト リ ェチルア ミ ン 1.67¾£をジ ク ロ口メ タ ン 30«£に溶解した。 その溶液に 0 てでブロモアセ チルクロライ ド 0.82ffl£加え、 O 'Cで 4時間撹拌した。
[0347] 反応混合液をセライ トで濾過し、 不溶物を除去した後、 そ の溶液を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから 目的物をジクロロメ タ ンで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 滅圧下濃縮した。 粗精製のブロモ酢酸べンジルエステル 1.98 gを得た。 この物はこのまま次の反応に用いた。
[0348] 'H-N BOO MHz, 6 ppm, CDC i ₃) ；
[0349] 3.86 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 7.36 (s, 5H)
[0350] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン 312mg をビリ ジン 20««に溶解した。 その溶液に 0 'Cで上で得たプロ モ酢酸ベンジルエステル 1.24 gを加え、 室温で 12時間撹拌し た。
[0351] 反応混合液から滅圧下ビリ ジンを除去し、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 力 ラムク ロマ トグラフィ一により精製し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロ キシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸べンジルエステル 405mg (73 %) を得た。
[0352] •H-NMR(90 MHz, 6 ppm, CDC SL ₃) ；
[0353] 3.71 (s, 2H) 5.13 (s, 2H)
[0354] 5.80 (s, 2H) 7.0 〜7.7(m, 10H)
[0355] 実施例 23
[0356] ( 6 ， 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ タ リ ルエステルの合成
[0357] メ タ リ ルアルコール 0.84«ώと ト リ ェチルァ ミ ン 1.67 fflEをジ ク 口ロメ タ ン 30ffl に溶解した。 その溶液に 0 ·(：でプロモアセ チルクロライ ド 0.82 ^加え、 0てで 4時間撹拌した。
[0358] 反応混合液をセライ トで濾過し、 不溶物を除去した後、 そ の溶液を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから 目的物をジクロロメタ ンで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮した。 粗精製のブロモ酢酸メタ リルエステル 1.03 gを得た。 この物はこのまま次の反応に用いた。
[0359] 'H-NMROO MHz, 6 ppm, CDC £ ₃) ；
[0360] 1.73 (s， 3H) 3.87 (s, 2H) 4.17 (s, 2H) 4.87 (dr. d, J=7.2 Hz, 2H)
[0361] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン 318mg をビリ ジン 20ffl£に溶解した。 その溶液に 0 ·(：で上で得たプロ モ酢酸メ タ リ ルエステル 0.94 gを加え、 室温で 12時間撹拌し た。
[0362] 反応混合液から減圧下ビリ ジンを除去し、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 力 ラムク ロマ トグラフ ィーにより精製し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロ キシー 2 —ナフチルチオ） 醉酸メタ リルエステル 408mg (81 %) を得た。
[0363] Ή-Ν ΒΟΟ MHz, 6 ppm, CDC £ ₃) ；
[0364] 1.73 (s_s 3H) 3.76 (s, 2H) 3.89 (s, 1H)
[0365] 4.87 (dr. d, J=7.2 Hz, 2H) 5.63 (s, 2H)
[0366] 7.1 〜7.8(m, 5H)
[0367] 実施例 24
[0368] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸シク ロ へキシルエステルの合成
[0369]
[0370] IV- (11) シク π キサノール 1.04¾£と ト リ ェチルア ミ ン 1.67JS£をジ ク ロロメ タン 30«ώに溶解した。 その溶液に 0 てでプロモアセ チルク ロライ ド 0.82JS£加え、 0 てで 4時間撹拌した。
[0371] 反応混合液をセライ トで濾過し、 不溶物を除去した後、 そ の溶液を飽和硫酸水素カ リウム水溶液で中和した。 そこから 目的物をジクロロメ タ ンで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮した。 粗精製のブロモ酢酸シクロへキシルヱステ ル 1.98 gを得た。 この物はこのまま次の反応に用いた。
[0372] 'H-NMROO MHz, δ ppm, CDC £ ₃) ；
[0373] 1.1 〜2.1(m, 10H) 3.84 (c, 2H) 3.92(br.,lH)
[0374] 6 ' 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカブ トナフタ レン 309mg をピリ ジン 20«nこ溶解した。 その溶液に 0てで上で得たプロ モ酢酸シクロへキシルエステル 1.04 gを加え、 室温で 12時間 撹拌した。
[0375] 反応混合液から減圧下ビリ ジ ンを除去し、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を滅圧下濃縮した。 力 ラムク ロマ トグラフィーにより精製し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロ キシー 2 —ナフチルチオ） 酔酸シク ロへキシルエステル 406 mg (76%) を得た。
[0376] 'H-NMROO MHz, 6 ppm, CDC £ ₃) ；
[0377] 1.1 〜2.1(m, 10H). 3.72 (s, 2H)
[0378] 3.82 (dr., 1H) 5.63 (s, 2H)
[0379] 7.1 〜7.8(m, 5H)
[0380] 実施例 25
[0381] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸 （ 3 ,
[0382] 7 -ジメ チル） 6 —ォクテュルエステルの合成
[0383] シ ト ロネロール 1.82 と ト リ ェチルァ ミ ン 1.67ffl£をジク 口 口メ タ ン 30«£に溶解した。 その溶液に 0てでプロモアセチル クロライ ド 0.82 ^加え、 0てで 4時間撹拌した。
[0384] 反応混合液をセライ トで濾過し、 不溶物を除去した後、 そ の溶液を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから 目的物をジクロロメ タ ンで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。， その溶液を 滅圧下濃縮した。 粗精製のブロモ酢酸 （ 3 , 7 —ジメ チル） 一 6 —ォクテュルエステル 2.47 gを得た。 この物はこのまま 次の反応に用いた。
[0385] Ή-ΝΜΒ(90 MHz, 6 ppm, CDC SL ₃) ；
[0386] 0.92 (d, J=5.1 Hz, 3H) 1.1 〜2.1(m, 7H)
[0387] 1.60 (s, 3H) 1.69 (s, 3H)
[0388] 3.81 (s, 2H) 4.22 ( t， J=6.6 Hz, 2H) 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1H)
[0389] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 メ ルカプ ト ナフタ レン 306mg をビリ ジン 20JB£に溶解した。 その溶液に 0てで上で得たプロ モ酢酸 （ 3 , 7 —ジメ チル） 一 6 —ォク テュルエステル 1.47 gを加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合液から滅圧下ピリ ジンを除去し、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 力 ラムク ロマ トグラフィ ーにより精製し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロ キシ一 2 —ナフチルチオ） 酢酸 （ 3 , 7 —ジメ チル） 一 6 — ォクテニルエステル 431mg (70% ) を得た。
[0390] 画（90 MHz, 6 ppm, CDC £ ₃) ；
[0391] 0.84 (d, J=5.7 Hz, 3H) 1.2 〜2.1(ra, 7H)
[0392] 1.54 (s, 3H) 1.59 (s, 3H)
[0393] 3.67 (s, 2H) 4.13 (t， J=6.6 Hz, 2H) 5.08 (t， J=5.7 Hz, 1H) 5.64 (s, 2H)
[0394] 7.11 (d， J=3.3 Hz, 2H) 7.3 〜7.7(m, 3H)
[0395] 実施例 26
[0396] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸 （ 5 — フエニル） ペンチルエステルの合
[0397]
[0398] IV- (14)
[0399] 5 —フエ二ルー 1 一ペンタノ ール 1.68 と ト リ エチルァ ン 1.67ffl«をジク 口ロメ タ ン 30ffl£に溶解した。 その溶液に 0 •Cでプロモアセチルク ロライ ド 0.82ιβ加え、 O 'Cで 4時間撹 拌した。
[0400] 反応混合液をセライ トで濾過し、 不溶物を除去した後、 そ の溶液を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから 目的物をジクロロメタ ンで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮した。 粗精製のブロモ酢酸 （ 5 —フユニル） ペン チルエステル 2.53 gを得た。 この物はこのまま次の反応に用 いた。
[0401] 'H-NMROO Hz, δ pm, CDC £ ₃) ；
[0402] : 1.1 〜2.1(m, 6H) 2.62 (t, 2 = 1.1 Hz, 2H)
[0403] 3.82 (s, 2H) 4.16 (t, J=6.6 Hz, 2H)
[0404] 7.1 〜7.3(«i, 5H)
[0405] 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —メ ルカプ トナフタ レン 313mg をピリ ジン 20ffl£に溶解した。 その溶液に 0てで上で得たプロ モ酢酸 （ 5 —フヱニル） ペンチルエステル 1.53 gを加え、 室 温で 12時間撹拌した。
[0406] 反応混合液から滅圧下ビリ ジンを除去し、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 力 ラムク ロマ トグラフィ ーにより精製し、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロ キシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸 （ 5 —フヱニル） ペンチルェ ステル 457mg (71%) を得た。
[0407] ^-NMBOO MHz, δ ppm, CDC £ ₃) ； 1.2 〜2.2(m, 6H) 2.62 (t, J=7.7 Hz, 2H)
[0408] 3.70 (s, 2H) 4.07 ( t, J=6.6 Hz, 2H)
[0409] 5.64 (s, 2H) 7.1 〜7.7(m, 10H)
[0410] 実施例 27
[0411] N— 5 —テ ト ラ ゾリ ル （ 6 , 7 —ジヒ ドロ キ シー 2 —ナフ チルチオ） ァセ ト ア ミ ドの合
[0412]
[0413] 5 —ア ミ ノ テ ト ラゾール 1水塩 1.03 g と ト リ エチルァ ミ ン 2.1ffl£をジクロロメ タン 30«ώに溶解した。 その溶液に 0てで プロモアセチルク ロライ ド 1.25mfi加え、 室温で 15時間撹拌し た。
[0414] 反応混合液に飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液を加えた後、 減 圧下、 ジクロ口メタ ンを留去した。 得られた液体から目的物 を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 その溶液を滅圧下濃縮 した。 得られた固体を酢酸ェチルで再結晶し、 5 — (プロモ ァセチルァ ミ ノ ） テ ト ラ ゾール 767nig (37% ) を得た。
[0415] 'H-NM OO MHz, ppm, d₆-DMS0)；
[0416] 4.17 (s)， 4.40(s) total 2H 12.43(tr. s, 1H) 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —メ ルカブ トナフタ レン 769mg を 5 — (ブロモアセチルァ ミ ノ ） テ ト ラゾ一ル 754mgをピリ ジン 12«£に溶解した。 その溶液を室温で 20時間撹拌した。 反応混合液から氷冷後、 6 N塩酸で中和した。 そこから目 的物を醉酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 その溶液を減圧下 濃縮した。 得られた結晶をク 口口ホルムと酢酸ェチルで洗浄 し Ν— 5 —テ トラゾリル ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフ チルチオ） ァセ トア ミ ド 692mg (52%、 m._P. 227〜 229て） を得た。
[0417] lH-NMR(90 MHz, δ ppm, de-Acetone)；
[0418] 4.00 (s, 2H) 7.1 〜マ.9(m, 5H)
[0419] 8.1 〜8.9(m, 3H) 11.26(br. s, 1H)
[0420] 11.94(br. s， 1H)
[0421] 実施例 28
[0422] N—丄 2 —力ルボキ フエ二 レ）（ 6 , 7 —ジヒ ドロキシ
[0423] 2 —ナフチルチオ） ァセ トア ミ ドの合成
[0424]
[0425] V - (3) ア ン ト ラニル酸 547mgと ト リ エチルァ ミ ン 0.7κ£をジク ロ ロメ タ ン 12 に溶解した。 その溶液に 0てでブ πモアセチル ク ロライ ド 0.4 ^加え、 室温で 12時間撹拌した。
[0426] 反応混合液に飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液を加えた後、 減 圧下、 ジクロロメ タ ンを留去した。 得られた液体から目的物 を . エーテルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 その溶液を滅圧下濃 縮し 2 — （プロモアセチルァ ミ ノ ） 安息香酸 1.02 g (99%) を得た。
[0427] 'H-NMBOO MHz, 6 p_Pm, CDC SL ₃)；
[0428] 4.15 (s, 1H) 4.32 (s, 1H)
[0429] 7.20 (dd, J=7.5 & 7.5 Hz, 1H)
[0430] 7.62 (ddd, J-2.1, 7.5 & 7.5 Hz, 1H)
[0431] 8.13 (dd, J=2.1 & 7.5 Hz, 1H)
[0432] 8.66 (d, J = 7.5 Hz) ,8.70(d, J = 7.5 Hz) total 1H
[0433] 11.95(dr. s, 1H)
[0434] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —メ ルカプ トナフタ レ ン 481mg 2 — (プロモアセチルァ ミ ノ ） 安息香酸 968mgをビリ ジ ン ΙθΑώに溶解した。 その溶液を室温で 6.5時間撹拌した。
[0435] 反応混合液を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そ こから目的物を齚酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 その溶液 を減圧下濃縮した。 アセ ト ンで結晶化させ、 N— （ 2 —カル ボキ シフエニル）（ 6 , 7 — ジ ヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ ァセ トアミ ド 859mg (93%) を得た。 'H-NMROO MHz, 6 ppm, d₆-Acetone)
[0436] 3.96 (s, 2H) 6.9〜8.1(ra, 8H) 8.3 〜8.7(m, 3H) 9.50(br. s, 1H) 11.94(br. s, 1H)
[0437] 実施例 29
[0438] N— ( 2 —メ トキシカルボユルフェニル）（ 6 , 7 —ジヒ ド ロキシ一 2 —ナフチルチオ） _ァセ トア ミ ドの合成
[0439]
[0440] COOMe
[0441] V -（4)
[0442] アン ト ラ二ル酸メチル 153ingと ト リ ェチルア ミ ン 0.17Βώを ジク ロロメ タ ン 3 «£に溶解した。 その溶液に室温でプロモア セチルクロライ ド 185nig加え、 室温で 2時間撹拌した。
[0443] 反応混合液に飽和硫酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えた後、 減圧下、 ジクロロメ タ ンを除去した。 得られた液体から目的 物をエーテルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮 した。 カラムク ロマ トグラフ ィ ーにより精製し、 2 — (プロ モアセチルァ ミノ ） 安息香酸メ チルエステル 244mg (90%) を得た。
[0444] 'H-NMROO MHz, 6 pm, CDC i ₃)
[0445] 3.95 (s, 3H) 4.02 (s, 1H) 4.20 (s, 1H) 7.13 (dd, J=7.5 & 7.5 Hz, 1H)
[0446] 7.56 (ddd, J=1.8, 7.5 & 7.5 Hz, 1H)
[0447] 8.05 (dd, J-1.8 & 7.5 Hz, 1H)
[0448] 8.66 (d, J=7.5 Hz, 1H)
[0449] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 _メ ルカプ ト ナフタ レ ン 203mg を 2 — （プロモアセチルァ ミ ノ ） 安息香酸メ チルエステル 206m をビリ ジン 4 に溶解した。 その溶液を室温で 4時間 撹拌した。
[0450] 反応混合液を飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そ こから目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 その溶液 を滅圧下濃縮した。 カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーにより精製し N— ( 2 —メ トキ シカルボユルフェニル）（ 6 , 7 —ジヒ ドロ キ シ一 2 —ナフチルチオ） ァセ ト ア ミ ド 195mg (67%) を得 た。
[0451] 'H-NMROO MHz, δ ppm, CDC i ₃) ；
[0452] 3.91 (s, 3H) 3.92 (s, 2H)
[0453] 7.0 〜7.6(m, 7H) 7.99 (dd. J = 1.8 & 7.5 Hz, 1H)
[0454] 8.45(br. s, 2H) 8.65 (d. J=8.5 Hz, 1H)
[0455] 実施例 30
[0456] N - 〔 2 — ( 5 —テ ト ラ ゾリ ル） フエニル： 1 ( 6 , 7 —ジ ドロキ シ 2 一ナフチルチオ） ァセ トア ミ ドの合成
[0457]
[0458] V -（5)
[0459] アン ト ラニロニ ト リル 1.79 g と ト リ エチルァ ミ ン 2·5δώを ジク口口メタン 45ffl2に溶解した。 その溶液に 0 ·(：でプロモア セチルクロライ ド 1.5«fi加え、 室温で 12時間撹拌した。
[0460] 反応混合液に飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液を加えた後、 滅 圧下、 ジクロロメタンを留去した。 得られた液体から目的物 をエーテルと酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮した。 得られた液体をカラムクロマ トグラフィー により精製し、 Ν— （ 2 —シァノ フエニル） プロモアセ トァ ミ ド 1.79 g (49%) を得た。
[0461] 'Η-隱（90 MHz, δ ppm, CDC SL ₃) ；
[0462] 4.07 (s) , 4.24(s) total 2H
[0463] 7.1 〜7.4(m, 1H) 7.4 〜7.8(m， 2H)
[0464] 8.37 (d, J=9.0 Hz, 1H) 8.5 〜9.0(br. 1H)
[0465] 6 , 7 -ジヒ ドロキシ一 2 —メ ルカプ トナフタ レン 1.19 g と N— （ 2 —シァノ フエニル） プロモアセ トアミ ド 1.78 gを ピリ ジン 25« に溶解した。 その溶液を室温で 12時間撹拌した 反応混合液を氷冷後、 6 N塩酸で中和した。 そこから目的 物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃 縮した。 得られた液体をク ロ口ホルムで結晶化し、 N— ( 2 —シァノ フエニル）（ 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチ ォ） ァセ トア ミ ド 1.80 g (83%) を得た。
[0466] 'H-NMROO MHz, 6 ppm, d Acetone) ί
[0467] 3.99 (s, 2H) 7.0 〜8.2(m, 9H)
[0468] 8.3 〜8.8(br.， 2H) 9.3 〜9.6(br.， 1H)
[0469] N - ( 2 —シァノ フエニル）（ 6 , 7 —ジヒ ドロキシ— 2 — ナフチルチオ） ァセ トア ミ ド 646mgとアジ化ナ ト リ ウム 649 mgと塩化アンモニゥム 646mgをジメ チルホルムア ミ ド 4 rafiに 溶解した。 その溶液を 120てで 16時間撹拌した。
[0470] 反応混合液を室温まで冷却後、 2 N塩酸で中和した。 そこ から目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を 滅圧下濃縮した。 得られた液体を力 ラムク ロマ トグラフ ィー により精製し、 N— 〔 2 — （ 5 —テ トラゾリル） フエニル〕 ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） ァセ トア ミ ド 139mg (95%) を得た。
[0471] 'H-NMROO MHz, δ ppm, -Acetone) ;
[0472] 4.02 (s, 2H) 6.9 〜7.8(m, 8H)
[0473] 7.9 〜8.1(m, 1H) 8.67 (s, 1H)
[0474] 8.75 (s， 1H) 11.60 (br. s, 1H) 実施例 31
[0475] 1 ·— ( 4 - (( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） 7セチルァ ミ ノ ） ブチル〕 一 4 — 〔 ビス （ 4 一フルオ ロ フ ェニル） メ チル〕_ ピぺラ ジ ンの合成
[0476]
[0477] V― (6)
[0478] 1 , 4 —ジブロモブタ ン 16.2 gをジメ チルホルムア ミ ド 40 に溶解したその溶液に室温でフタルイ ミ ドカ リ ウム 4.63 g 加え、 2時間撹拌した。 さらに、 80てで 30分間撹拌した。
[0479] 室 で冷却後、 反応混合液に水を加えた。 そこから目的物 をエーテルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を滅圧下濃縮し た。 カ ラムク ロマ トグラフ ィ ーにより精製し、 N— ( 4 —ブ ロモブチル） フタルイ ミ ド 6.13 g (87%) を得た。 ■
[0480] 'H-NMROO MHz, 6 _PPm, CDC £ ₃) ；
[0481] 1.6 〜2.1(m, 4H) 3.2 〜3.6(m, 2H)
[0482] 3.5 〜3.9(m, 2H) 7.5 〜8.0(m, 4H)
[0483] N— （ 4 —ブ口モブチル） フタルイ ミ ド 2.27 g と 1 一 〔 ビ ス （ 4 一フルオ ロ フェニル） メ チル〕 ピぺラ ジン 2.31 g と炭 酸カ リ ウム 1.66 g とヨウ化ナ ト リ ウム 1.87 gを 2—ブタノ ン 40 に溶解した。 その溶液を 6時間還流した。
[0484] 室温まで冷却後、 反応混合液を濾過し、 不溶物を除去した。 不镕物はクロ πホルムで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 '减 圧下濃縮した。 得られた液体をク ロ口ホルムに溶解し、 水で 洗浄し、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃 縮した。 カラムクロマ トグラフィーにより精製し、 1 一 （ 4 ーサク シ ンイ ミ ドブチル） 一 4 一 〔 ビス （ 4 一フルオ ロ フェ ニル） メ チル〕 ビぺラ ジ ン 3.79 g (96% ) を得た。
[0485] 'H-NMROO Hz, δ pm, CDC i ₃) ；
[0486] 1.2 〜2.0(m, 4H) 2.0 〜2.7(m, 2H)
[0487] 3.69(t, J=6.6 Hz, 2H) 4.19 (s, 1H)
[0488] 6.7 〜7.1(m, 4H) 7.1 〜7.5(m, 4H)
[0489] 7.6 〜8.0(m, 4H)
[0490] 1 一 （ 4 —サク シ ンイ ミ ドブチル） 一 4 一 〔ビス （ 4 —フ ルオ ロ フ ェニル） メ チル〕 ビぺラ ジ ン 3.76 g と飽水ヒ ドラ ジ ン 0.794 gをエタノ ール 25m£に溶解した。 その溶液を 2時間 還流した。
[0491] 室温まで冷却後、 反応混合液を濾過し、 不溶物を除去した, 得られた濾液を減圧下濃縮し、 得られた液体にク ロロホルム を加えた。 クロ口ホルムに不溶な物をセライ トで濾過した。 得られた濾液を水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥したそ の溶液を減圧下濃縮し、 1 一 （ 4 一ア ミノブチル） 一 4 —
[0492] 〔ビス （ 4 —フルオ ロ フェニル） メ チル〕 ビぺラ ジ ン 2.44 g
[0493] (93%) を得た。 ^-NMBOO MHz, δ pprn, CDC H ₃) ；
[0494] 1.1 〜1.9(m, 4H) 2.2 〜3.1(ra, 14H)
[0495] 4.22(s, lfl) 6.7 〜7.2(m, 4H)
[0496] .7.1 〜7.3(m, 4H)
[0497] 1 — ( 4 一ア ミ ノ ブチル） 4 一 〔ビス （ 4 —フルオ ロ フェ ニル） メ チル〕 ビラ ジ ン 2.42 gをジク ロ ロメ タ ン 22 に溶解 した。 その溶液に 0 ·(：でプロモアセチルクロライ ド 0.88 加 え、 室温で 20時間撹拌した。
[0498] 反応混合液に水を加えた後、 滅圧下、 ジクロロメ タ ンを除 去した。 得られた液体に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加 え、 PH 9 とした。 そこから目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで 乾燥した。 その溶液を滅圧下濃縮した。 カラムク ロマ トダラ フ ィ 一によ り精製し 1 一 〔 4 — (プロモアセチルァ ミ ノ ） ブ チル〕 一 4 一 〔ビス （ 4 一フルオ ロ フヱニル） メ チル〕 ビぺ ラジン 2.41 g (74%) を得た。
[0499] 'H-N ROO MHz, 6 ppm, CDC ϋ ₃) ；
[0500] 1. 〜2.3(m， 4H) 2.5 〜3.6(m, 12H)
[0501] 3.89(s) , 4.02(s) total 2H
[0502] 4.37 (s, 1H) 6.6 〜7.7(m, 8H)
[0503] 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —メ ルカブ トナフタ レ ン 0.91 g と 1 — 〔 4 一 （ブロモアセチルァ ミ ノ ） ブチル〕 一 4 — 〔ビ ス （ 4 一フルオ ロ フェニル） メ チル〕 ビぺラ ジン 2.40 gをビ リ ジン 20^に溶解した。 その溶液を室温で 40時間撹拌した。 反応混合液を 6 N塩酸で中和した。 そこから目的物を酢酸 ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 その溶液を减圧下濃縮した。 カラムク ロマ トグラフ ィー により精製し 1 — 〔 4 一（（6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフ チルチオ） ァセチルァ ミノ ） プチル〕 一 4 一 〔ビス （ 4 ーフ ルオロフヱニル） メ チル〕 ビぺラジン 0.40 g (14% ) を得た, •H-NMROO MHz, 6 ppm, CDC i ₃) ；
[0504] 1.1 〜： l.7(m， 4H) 1.9 〜2.9(m, 10H)
[0505] 2.9 〜3.4(m, 2H) 3.59(s, 2H)
[0506] 4.27(s, 1H) 6.7 〜7.6(m, 13H)
[0507] 実施例 32
[0508] ( 6 , 7 —ジメ トキシー 2 —ナフチルチオ） ^酸メ チルェ ステルの合成
[0509]
[0510] MeO COOMe
[0511] MeO
[0512] VI -（1)
[0513] 6 , 7 —ジメ トキシー 2 —メ ルカプ トナフタ レン l g (4.5 ramol ) の 10ffl£乾燥 DMF に NaH(60% in oil) 200mg ( 5 mmol) を 0 てにて加えた。 この混合物をブロモ酢酸メ チル 474 n& (765mg、 5 mmol ) の 4 乾燥 DMF 溶液に 0てにて加え、 その まま 0てにて 4時間撹拌した。 反応系に飽和塩化ァンモニゥ ム水溶液を加え、 エーテルにて抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し濾別後、 溶媒を滅圧下留去した。 得 られた油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へキ サ ン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) に供し、 （ 6 , 7 —ジメ ト キ シ 一 2 —ナフチルチオ） 酔酸メ チル 1.04 g (78%) を得た。
[0514] 'Η-薩（90 Hz, δ pm, CDC ϋ ₃) ；
[0515] 3.8(s, 5H) 4.0(s, 6H) 7.0(s like 2H)
[0516] 7.33(dd, 1H, J=10.0, 2.5 Hz)
[0517] 7.60(d, 1H, J=10.0 Hz) 7.73(s like 1H) !H-NMR(90 MHz, δ ppm, C₆D J
[0518] 3.3(s, 3H) 3.46(s, 8H) 6.8(s, 2H)
[0519] 7.45(s, 1H) 7.46(s_s 1H) 7.84(s, 1H)
[0520] 実施例 33
[0521] ( 6 , 7 —ジァセ ト キ シー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル ェスチルの合成
[0522] COO e
[0523] AcO COOMe
[0524] AcO
[0525] VI一 (2)
[0526] ( 6 , 7,,—ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 135ig (0.51mmol) のピリ ジ ン （ 2 ) 溶液を 0 て に冷却し、 ァセチルク ロ ラ イ ド （80W l.lmmol) を加えその まま 1時間さらに室温にて 4時間撹拌した。 反応を硫酸水素 カ リ ウム水溶液を加えて終結させ、 エーテルにて抽出を行な つた。 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上 で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物をシリ カ ゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィー （へキサン ： 酢酸 = 5 ： 1→ 3 ： 1 ) に供し （ 6 , 7 —ジァセ トキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チルエステル 156mg (87%) を得た。
[0527] 'H-N ROO MHz, δ ppm, CDC £ ₃) ；
[0528] 2.33 (s, 6H) 3.70 (s, 3H)
[0529] 3.73 (s, 2H) 7.3 〜7.83(m, 5H)
[0530] 実施例 34
[0531] ( 6 , 7 —ジメ トキシカルボニルォキシ一 2 —ナフチルチ ォ） 酢酸メ チルエステルの合成
[0532] COOMe
[0533] MeOCO COOMe
[0534] MeOCO
[0535] II
[0536] 0
[0537] VI - (3)
[0538] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 175mg (0.66mmol) のビリ ジン （ 2 fflfi ) 溶液を 0 て に冷却し、 ク ロロギ酸メ チル（123W 1.46mmoI)を加えそのま ま 1時間さらに室温にて 4時間撹拌した。 反応を硫酸水素力 リ ウム水溶液を加えて終結させ、 ヱ一テルにて抽出を行なつ た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物をシリ カゲ ルカラムク ロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸 = 5 ： 1→ 3 1 ) に供し （ 6 , 7 —ジメ トキシカルボニルォキシ一 2 —ナ フチルチオ） 酢酸メ チルエステル 203mg (80% ) を得た。
[0539] !H-NMR(90 MHz, δ ppm, CDC £ ₃) ；
[0540] 3.70 (s, 5H) 3.93 (s, 6H) 7.2 〜7.85(m, 5H) 実施例 35
[0541] ( 6 , 7 —ジイ ソプロボキシカルボニルォキシー 2—ナフ チルチオ ) 酢酸メ チルエステルの合成
[0542] COOMe
[0543]
[0544] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2—ナフチルチオ酢酸メ チルエス テル 216fflg (0.82ramol) の 2 fflfiピリ ジン溶液にク ロ口ギ酸ィ ソプロビル 204 (1.80mmol) を 0 *Cにて加え、 そのまま 1 時間撹拌した。
[0545] 反応系にエーテルと飽和硫酸水素力リ ゥム水溶液を加えて 反応を終結させ、 エーテルにて抽出した。 有機層を飽和硫酸 水素カ リ ウム水溶液、 次いで飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、 濾別した。 溶媒を減圧下留去し 無色結晶 349mg (98%) を得た。
[0546] m p ； 75〜77て
[0547] 隱（90 MHz, 6 ppm, CDC ί ₃) ；
[0548] 1.38 (d， 12H, J=7.0 Hz) 3.71(s, 3H)
[0549] 3.73(s, 2H) 4.96(q, 1H, J=7.0 Hz)
[0550] 5.03 (q, 1H， J = 7.0 Hz) 7.4〜7.8 (m, 5H)
[0551] 荬施例 36
[0552] 〔 6 , 7 —ビス （ジメ チルカルバモイ ルォキ シ） 一 2 —ナ フチルチォ〕 酢酸メ チルエステルの合成
[0553] COOMe
[0554] 0
[0555] / COOMe
[0556]
[0557] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 223mgをビリ ジ ン 1 ja£に溶解し、 その溶液に室温で ジメ チルカルバミ ルク口ライ ド 0.32«ifi加え、 5.5時間撹拌し 反応混合液に 3 Ν塩酸を加え、 ビリ ジ ンを中和した。 酢酸 ェチルで生成物を抽出し、 得られた有機層を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 その溶液を硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 缄圧下溶媒を濃縮した。 カラムク ロ マ トグラフィ一により精製し、 〔 6 , 7 —ビス （ジメ チルカ ルバモイルォキシ） 一 2 —ナフチルチオ〕 酢酸メ チルエステ ル 222mg (64%) を得た。
[0558] 'H-NMROO MHz, 6 ppm, CDC £ ₃) ；
[0559] 3.04 (s, 6H) 3.10 (s, 6H)
[0560] 3.70 (s₅ 5H) 7.42(dd, J=1.8 & 8.6 Hz, 1H)
[0561] 7.5 〜7.8 (m, 4H)
[0562] 実施例 37
[0563] 2 - _( 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ） プロ ビ ォン邀メ チルエステルの合
[0564] COOMe
[0565] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メルカプ トナフタ レン l.OO g をビリ ジン 50¾δに溶解した。 その溶液に 0てで dl— 2 —プロ モプロビオン酸メ チルを加え、 室温で 12時間撹拌した。
[0566] 反応混合液から'减圧下ビリ ジンを除去し、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 力 ラムクロマ トグラフィーにより 目的物を分離し、 さらに、 ェ 一テルとク ロ πホルムで結晶化させ、 2 — （ 6 , 7 —ジヒ ド 口キシー 2 _ナフチルチオ） プロ ビオン酸メ チルエステル 952mg (66%. m.p. 112〜 114て） を得た。
[0567] 'H-NMROO MHz, δ ppm, CDC ί ₃) ；
[0568] 1.50 (d, J-7.0 Hz, 3H)
[0569] 3.66(s_s 3H) 3.83(q, J=7.0 Hz, 1H)
[0570] 5.64(s, 1H) 5.67(s, 1H)
[0571] 7.1 〜7.8(m, 5H)
[0572] 実施例 38
[0573] 2 —メ チルー 2 — （ 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチル チォ） プロビオ ン酸メ チルエステルの合成
[0574] COOMe
[0575] W -（2)
[0576] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メ ルカブ トナフタ レン 240ng ( 1.25mmol ) の 10«£ピリ ジン溶液に 0 ·(：で 2 —ブロモプロビ オン酸メ チルエステル 209ig (1.25mmol ) の 2 ffl 塩化メ チレ ン溶液を加えて、 室温にて 12時間撹拌した。 硫酸水素マグネ シゥム水溶液で反応を終結させ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去後シリ カゲルカ ラムクロマ トグラフィ一に供し、 2 —メ チルー 2 — ( 6 , 7 —ジヒ ドロ キシー 2 —ナフチルチオ） プロビオン酸メ チルエステル 222 mg (64%) を得た。
[0577] 'H-NMRCQO MHz, 6 ppm, CDC £ ₃) ；
[0578] 1.70(s, 6H) 3.65(s, 3H) 7.1 〜7.8(m, 5H) 実施例 39
[0579] 2 — し 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナフチルチオ J) フエ二 ル齚酸メチルエステルの合成
[0580] COOMe
[0581] W -（3)
[0582] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メルカプトナフタ レン 241mg (1.25«niol ) の 10«£ビリ ジン溶液に α—プロモフヱニル酢酸 メ チルエステル 286mg (1.25«inol ) の 3 塩化メ チレン溶液 を加え、 室温にて 24時間撹拌した。 硫酸水素マグネシウム水 溶液で反応を終結させ、 酢酸ヱチルにて抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥 した。 溶媒を滅圧下留去後シリ 力ゲル力 ラムク ロマ トグラフ ィ 一に供し、 2 — （ 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2—ナフチルチ ォ） フヱニル酢酸メ チルエステル 208nig (49% ) を得た。
[0583] 'H-NMROO MHz, δ ppm, CDC ί ₃) ；
[0584] 3.65(s, 3H) 4.85(s, 1H) 7.10〜7.70(m, 10H) 実施例 40
[0585] 2— （ベンジルスルホニル） 一 6 , 7—ジヒ ド口キ シナフ タ レ ンの合成
[0586]
[0587] 珊一（1)
[0588] 2— （ベンジルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキ シナフタ レ ン 16m をジクロロメタン 2 こ溶解した。 その溶液に室温でメ タク ロル過安息香酸 45mg加え、 12時間撹拌した。
[0589] 反応混合液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 その溶 液を滅圧下濃縮した。 カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーにより精製 し、 2— (ベンジルスルホニル） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキ シナ フタ レ ン lOffig (58%) を得た。
[0590] 'H-NMROO MHz, 6 ppm, dに Acetone) 5
[0591] 4.44(s, 2H) 7.2 〜8.1(m, 10H) 実施例 41
[0592] 2— （ベンジルスルフ ィ エル） 一 6 , 7 —ジヒ ド口キ シナ フタ レ ンの合
[0593]
[0594] 2 - (ベンジルチオ） 一 6 , 7 —ジヒ ドロキ シナフタ レ ン 13mgをアセ ト ン 1 に溶解した。 その溶液に室温で 30%過酸 化水素水 加え、 12時間撹拌した。
[0595] 反応混合液に飽和亜; ^酸ナ ト リ ゥム水溶液と酢酸ェチルを 加え、 2層に分離した。 水層は酢酸ェチルで抽出した。 得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥 した。 その溶液を滅圧下濃縮した。 カラムクロマ トグラフィ 一により精製し、 2 — （ベンジルスルフィニル） 一 6 , 7 —ジ ヒ ドロキ シナフタ レン llmg (79%) を得た。
[0596] ^-NMROO MHz, δ ppm, d₆-Acetone)；
[0597] 4.11(s) , 4.14(s) total 2H
[0598] 7.1 〜7.9(m, 10H)
[0599] 実施例 42
[0600] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルスルフ ィ ニル） 酢 靈メチルエステルの合成 COOMe
[0601] ( 6 , 7 —ジヒ ドロ キ シー 2—ナフチルチオ） 酢酸メ チル エステル 264m をァセ ト ン 1 ^に溶解した。 その溶液に室温 で 30%過酸化水素水 0.12 加え、 12時間撹拌した。
[0602] 反応混合液に飽和亜 酸ナ ト リ ゥム水溶液と酢酸ェチルを 加え、 2層に分難した。 水層は酢酸ェチルで抽出した。 得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥 した。 その溶液を減圧下濃縮した。 カラムクロマ トグラフィ 一により精製し、 （ 6 , 7—ジ ヒ ドロキ シ一 2—ナフチルス ルフ ィ ニル） 酢酸メ チルエステル I76mg (63% ) を得た。
[0603] 'H-NMR(90 MHz, 6 ppm, -DMSO)；
[0604] 3.62 (s, 3H) 3.91 (d, J=14.1 Hz, 1H)
[0605] 4.11 (d, J=14.1 Hz, 1H) 7.20 (s, 1H)
[0606] 7.25 (s, 1H)
[0607] 7.43(dd, J=8.6 & 1.8 Hz, 1H)
[0608] 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H) 実施例 43
[0609] ( 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2—ナフチルチオ） ァセ ト ニ ト リ ルの
[0610] 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —メルカプ トナフタ レン 1.00 g をビリ ジン 50«£に溶解した。 その溶液に 0 てでプロモアセ ト 二 ト リル 0.72 ^を加えて、 室温で 12時間撹拌した。
[0611] 反応混合液から減圧下ビリ ジンを除まし、 その溶液を飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液で中和した。 そこから目的物をエー テルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮した。 ク ロロホルムで結晶化させ、 （ 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 2 —ナ フチルチオ） ァセ トニ ト リ ル 794mg (66% m.p. 143 〜： 6 て） を得た。
[0612] 'H-N R(90 MHz, 6 ppm, -Acetone)；
[0613] 2.75 (s_s 2H) 3.94 (s, 2H)
[0614] 7.3 〜8.0(m， 4H) 8.54 (s， 1H)
[0615] 実施例 44
[0616] 合成化合物の IgE 抗体産生抑制効果
[0617] 8週齢の BALB/Cマウス （ ） に TNP- KLH(ト リ ニ ト ロフエ二 ルーキーホールリ ンぺ ッ ト へモ シァニ ン） 10 と水酸化ァル ミニゥムゲル 2 mgを腹腔注射することにより免疫した。 3週 間後、 1 の TNP-KLH と 2 m の水酸化アルミニウムゲルで追 加免疫し、 その 4週後に脾臓を摘出した。
[0618] 脾細胞 6 X10⁶ 偭を 10ngノ^の TNP-KLH と共に、 本発明化 合物 （10-⁵〜10_⁷Μ)存在下または非存在下に、 l jagの βΡΜΙ- 1640培地 （10%の牛退治血清を舍有） 中で 2 日間培養した後- 洗浄し抗原および薬物を除去した。 洗浄した細胞を抗原を舍 まない新鮮な培地に再浮遊しさらに 50間培養した。 全ての 培養は 5 %C0₂ 下 37'Cで行った。 培養終了後、 上清を回収し. その中に舍まれる抗 TNP IgE または抗 TNP IgG 抗体の濃度を. 抗原およびイ ソタイプ特異的酵素免疫測定法により定量した, 表 1 に示すように 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 2 —ナフチルチオ 酢酸メチルエステル （例示化合物 IV ( 1 ))は用量依存的に抗 TNP IgE 抗体産生を抑制したが、 抗 TNP IgG の産生に対して はほとんど抑制効果を示さなかった。 抗原無添加の時見られ る自発的 IgE 産生の値を差引いた抗原依存性の IgE 産生で比 較した場合、 化合物 （I — （ 1 ))において 70〜90%の抑制率 が観察された。 以下詳細データを表 1 に示す。
[0619] チォナフタ レ ン誘導体の IgE 及び
[0620] IgG 抗体産生に対する影響
[0621]
[0622] ( ) 内は TNP-KLH 無添加時に見られる自発的 IgE 産生量 を差引いた値を示し、 抗原に依存する IgE 産生を表わしてい る。
[0623] 同様の実験法により下記に示す化合物についても IgE 抗体 産生抑制効果を評価した。 この場合も IgG の産生に対しては ほとんど抑制効果を示さなかった。 結果を表 2にまとめた。 (例示化合物 VI— （ 1 )) : ( 6 , 7 —ジメ トキ シー 2 —ナフ チルチオ） 酢酸メ チルエステル (例示化合物 V— ( 4 )) ： N - ( 2 —メ トキシカルボニルフ ヱニル）（ 6 , 7 —ジヒ ドロキ シー 2 —ナフチルチオ） ァセ トア ミ ド (例示化合物 V— （ 2 )) ： N—テ ト ラゾリ ル （ 6 , Ί ー ジ ヒ ドロキ シ一 2 —ナフチルチオ） ァ セ トア ミ ド 表 2
[0624] チォナフタ レン誘導体の IgE 抗体産生に対する影響
[0625]
[0626] 実施例 45
[0627] ラ ッ ト腹腔肥満細胞からのヒスタ ミ ン遊離
[0628] Spyague-Dawley系雄性ラ ッ ト （10周令以上） に希釈したラ ッ ト抗 DNP-As IgE血清を、 2 πώノ kgで、 ヱ一テル麻酔下腹腔 内投与した。 16時間後、 0.5%へバリ ンを舍む Tyrode液
[0629] (Ca ^{+ +} , Mg ^{+ +} , free) で腹腔內を洗浄し、 細胞を回収した。
[0630] 30% Ficoll/Tyrode液に重層 . 遠心して分離した肥満細胞 5 X10⁴ 個を、 Tyrode液 （Ca ^{+ +} , Mg ^{+ +} ) に再遊離し、 表 3 — 1 記載の薬物液を添加して 10分間イ ンキュベー ト した後、 DNP- Asとホスファチジルセ リ ンをそれぞれ fi nal conc,
[0631] 25 us / と るように添加してさらに 10分間ィ ンキュベー ト した。 氷冷して反応を止め、 上清中に遊離したヒスタ ミ ンを 蛍光法にて定量した。
[0632] 非ァレルギ一性遊離については、 肥満細胞 5 X 10⁴ 個を、 表 3 — 2記載の薬物液を添加後 0. 5 Ζηώの Compound 48/80 と 10分間イ ンキュベー ト して検討した。 結果を表 3 — 1及び 3 - 2 に示す。 表 3 - 1
[0633] ヒスタ ミ ン遊離抑制作用 （抗 DNP- IgE) Srt ル A ¾π
[0634] 1L α ¾3 i^. M ) 仰制牟 κ κο ) 実親 1
[0635] IV - ( 1 ) 10" ⁶ 13.4
[0636] If)- ⁵ 63.3
[0637] ■iv ffi ル A ¾π
[0638] T照 1L cf¾J
[0639] Trani last It)— ⁵ 35.7
[0640] λ 丄 U 40 * ^ 芙狭 ί
[0641] IV - ( 1 ) 10- ⁵ 2.9
[0642] IV - ( 2 ) 10- ⁵ 59.3
[0643] IV— ( 3 ) 2 X 10" ⁵ 50.8
[0644] 丄 U
[0645] l ran l丄 3s 丄 U 丄 U « d 実験 3
[0646] IV - ( 1 ) 10-⁵ 58.0
[0647] V - ( 3 ) lO-⁵ 一 0.3
[0648] V - ( 2 ) 10- ⁵ 一 8.1
[0649] V - ( 5 ) lO- ⁵ 一 6.1
[0650] Trani last lO-⁵ ― 8.4 実験 4
[0651] I - ( 7 ) lO- ⁵ 24.5
[0652] I - ( 1 ) lO 10.8 表 3 — 1 (つづき ）
[0653] ヒスタ ミ ン遊離抑制作用 （抗 DNP-IgE) 例 示 化 合 物 濃度 ( M) 抑制率 （％) 実験 5
[0654] IV一 ( 1 ) 10" 5 67.8
[0655] VI- ( 1 ) 10" 5 18.5
[0656] IX— ( 1 ) 10" 5 4.3
[0657] Π一 ( 6 ) 10- 5
[0658] 一 1.8
[0659] VI- ( 3 ) 10" 5 10.0 実験 6
[0660] IV- ( 1 ) 10" 5 65.9 対照化合物
[0661] Tran 11 as t 10" 4
[0662] 9.8
[0663] Amlexanox 10- 4 19.8
[0664] DSCG 10- 4
[0665] 6.3
[0666] 表 3— 2
[0667] ヒ ス タ ミ ン 遊 離 抑 制 作 用
[0668] (Compound 48/8( 非ア レルギー性）
[0669]
[0670] 以上の結果から、 本発明の化合物、 例えば例示化合物 IV— ( 1 ) ， IV- ( 2 ) , IV— ( 3 ) 等は、 主にア レルギ一性の ヒ スタ ミ ン遊離に対し抑制作用を示し、 非ア レルギー性のヒ スタ ミ ン遊離には弱い抑制作用を示し、 従って、 選択性のあ る化合物といえる。 実施例 46
[0671] ラ ッ ト同種 PCA 反応
[0672] Sprague-Dawley 系雄性ラ ッ ト （ 6 ~ 8 w ) の背部を剪毛し、 両側 1ケ所ずつに、 生理食塩水で希釈したラ ッ ト抗 ovalbumin 1
[0673] IgE^. エーテル麻酔下にて 0.1 皮内注射した。 48時間後、 ovalbumin 25mg/kg. Evans Blue 25mgノ k を静脈内投与し て PCA反応を誘発した。 30分後に皮餍を剝離し、 0.3%Na₂S0₄ 10H₂0/Acetate( 3 ： 7 ) 混合液に浸漬し、 浸出した色素量を 620ntnにおける吸光度で定量した。
[0674] 尚、 第 4表記載の薬物を 5 %アラビアゴム液に懸濁して、 抗原投与 1時間前に経口投与した。 結果を表 4に示す。 表 4
[0675] フ 'ン ト同種 PCA 反応
[0676] 例示化合物 投 与 量 抑制率
[0677] ( mg/kg, p. o.) 1 2
[0678] TV - ( 1 ) 25 14.8 24.2
[0679] IV - ( 1 ) 50 NT 31.3
[0680] V - ( 5 ) 25 NT 16.5
[0681] V - ( 6 ) 25 NT 15.9
[0682] V - ( 3 ) 25 18.0 NT
[0683] V - ( 4 ) 25 0 NT
[0684] V - ( 2 ) 25 0.3 NT 対照化合物 Tranilast 200 24.2 26.9 荬施例 47
[0685] リポキシゲナ一ゼ阻害活性評価
[0686] 投薬していない健常人のへバリ ン処理静脈血 Ι δώに、 表 5 記載の薬物検体の DMS0溶液 1 Wを加え （final 10—⁵M)、 37 *C で 5分間処理した後、 A23187 の DMS0溶液 5 Wを加え（final 25PM) 、 37'Cで 15分間処理し、 氷冷した。 定量用内部標準物 質として 15-HETE lOOng の DMS0溶液 10 Wを加えた後、 ァセ ト 二 ト リ ル 0.8 を加え、 生じた沈殿を遠心分離して除いた。 上清中の LTB< , 5 — HETEを HPLC分離 . 定量した。 （ref. F.J. Sweeney, et al . , Prostaglandins Leukotrienes Med. , 28 , 73 (1987)) 結果を表 5に示す。
[0687] 表 5
[0688] リボキシデナ一ゼ阻害活性 （10-⁵M) 例示化合物 LTB₄産生量 5 一 HETE産生量
[0689] n& / plasma) ( ng/ i Z lasma; (抑制率％) (抑制率％)
[0690] - ( 1 ) 35 (72) 40 (69)
[0691] Π - ( 6 ) 39 (69) 75 (43)
[0692] Π - ( 1 ) 30 (76) 45 (66)
[0693] IV- ( 1 ) 32(74) 52 (60)
[0694] 無 添 加 125 130 実施例 48
[0695] 1錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
[0696] 活性成分 l mg又は 5 mg
[0697] 乳 糖 280nig
[0698] ジャガイ モデンブン 80mg
[0699] ボリ ビ二ルビ口 リ ド ン llmg
[0700] ステア リ ン酸マグネシウ ム 5 mg
[0701] 377mg又は 381mg
[0702] 活性成分、 乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、 これ をポリ ビュルビ口 リ ド ンの 20%エタノ ール溶液で均等に湿潤 させ、 20醒メ ッ シュのフルイを通し、 45てにて乾燥させ、 か つ再び 15議のメ ッ シュのフルイを通した。 こう して得た顆粒 をステアリ ン酸マグネシウムを混和し、 锭剤に圧縮した。 活性成分として、 代表的に例示化合物 （I — （ 1 ))を用い た。
[0703] 実施例 49
[0704] 1 カプセルが次の組成を舍有する硬質ゼラチ ンカプセルを 製造した。
[0705] 活性成分 l mg又は 5 mg
[0706] 微晶セルロース 195ing
[0707] ―無定形珪酸 5 mg ―
[0708] 201ni 又は 205mg
[0709] 細かく粉末化した形の活性成分、 微晶セルロースおよび末 ブレスの無定形珪酸を十分に混合し、 硬質ゼラチ ンカプセル に詰めた。 活性成分として、 代表的に例示化合物 （VI— （ 2 ))を用い た。

权利要求:
Claims請 求 の 範 囲
1. 式 〔 I
〔式中、 Rは水素原子、 置換もしく は非置換の C , 〜 C 5 ァ ルキル基、 置換もし く は非置換のァリール基、 複素環基、 0
II
基— C一 (こ こで は置換もしく は非置換の C , 〜 C ₅ アルキル基、 置換もしく は非置換のァリール基、 又は複素環
0
II
基を示す） 、 基一 C一 0— R ⁵ (ここで R ⁵ は水素原子、 置 換もし く は非置換の C , 〜 C ₁₀アルキル基、 置換もし く は非 置換の C₃ 〜 C ,。アルケニル基又は置換も し く は非置換の
0
C ₅ 〜（： ₇ シク ロアルキル基を示す） 、 基— C—NH— R ⁶ (こ こで R ⁶ は置換もし く は非置換の C , 〜 C ₅ アルキル基、 置 換もしく は非置換のァリ一ル基又は複素環基を示す） 又はシ ァノ基を表わし、
R ¹ 及び R ² は独立に水素原子、 C , 〜 C₅ アルキル基又 はフヱ二ル基を表わし、
0
II
R ³ は水素原子、 C , 〜 C₅ アルキル基又は一 C一 R ⁷ (こ 83
こで R⁷ は一 0B⁸¹、 一 R ⁸²もしく は一 NR₂ を示し、 R ⁸¹、 R ⁸² 及び R ⁸³はそれぞれ C , 〜 C₄ アルキル基を示す） を表わし、 そして
nは 0〜 2 の整数を表わす〕 で表わされるチォナフタレン 誘導体又はその非毒性塩。
0
li
2. 式 〔 I 〕 において、 Rが基一 C一 R ⁴ (ここで R ⁴ は C , 〜 C ₅ アルキル基又は C ₆ 〜 C ,。ァリール基を示す） 、 基
0
一 C— 0— R ⁵ (ここで R ⁵ は水素原子、 フユニル基で置換さ れていてもよい C , 〜 C₆ アルキル基、 C₃ 〜 C ,。ァルケ二 ル基又は C ₅ 〜 C₆ シクロアルキル基を示す） である請求の 範囲 1記載のチォナフタ レン誘導体又はその非毒性塩。
3. 式 〔 I 〕 において R ¹ 及び R ² が独立に水素原子又は C , 〜 C₄ アルキル基である請求の範囲 1記載のチォナフタ レ ン誘導体又はその非毒性塩。
0
4. 式 〔 I 〕 において R ³ が水素原子又は基— C— R ⁷ (こ こで R ⁷ はじ , 〜 C₄ アルキル基を示す） である請求の 範囲 1記載のチォナフタ レン誘導体又はその非毒性塩。
5. 式 〔 I 〕 において nが 0である請求の範囲 1記載のチ ォナフタレ ン誘導体又はその非毒性塩。
6. 式 〔 I 〕 において、 R ¹ 及び R² が独立に水素原子又 はじ 〜 C₄ アルキル基であり、 R ³ が水素原子又は基 0
II
— C— R ⁷ (ここで R ⁷ はじ , 〜 C ₄ アルキル基を示す） であ る請求の範囲 2記載のチォナフタ レン誘導体又はその非毒性
0
II
7. 式 〔 I 〕 において R
RRR、 が基一 C一 0— R ⁵ (ここで R ⁵ は水素原子又はフヱニル基で置換されていてもよい c , 〜 c アルキル基を示す） である請求の範囲 6記載のチォナフタ レ ン誘導体又はその非毒性塩。
8. 式 〔 Π〕
〔 H〕 式中 R ³ は水素原子、 C C 5 アルキル基、 又は 〇
83
— C— R ⁷ (ここで R ⁷ は一 OR⁸ 一 OR⁸²もし く は一NR₂ を示 し、 R ⁸ R ⁸²及び R ⁸³はそれぞれ C , 〜 C ₄ アルキル基を 示す） を表わす〕 で表わされるチオール類と式 〔 IB〕
X— C 〔 I〕
〔式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Rは水素原子、 置換も しく は非置換の c , 〜 c ₄ アルキル基、 置換もし く は非置換 0
のァリール基、 複素環基、 基一 C— R⁴ (ここで R⁴ は置換も し く は非置換の C _t 〜 C₄ アルキル基、 置換もし く は非置換
0
のァ リ ール基又は複素環基を示す） 、 基一 C— 0— R⁵ (ここ こで R ⁵ は水素原子、 置換もしく は非置換の C , 〜 C ,。アル キル基、 置換もし く は非置換の C ₃ 〜C,。アルケニル基又は 置換もしく は非置換の C₅ 〜C, シクロアルキル基を示す） 、
0
II
基一 C一 NH— R⁶ (ここで R ⁶は置換もしく は非置換の d 〜 C₄ アルキル基、 置換もしく は非置換のァリール基又は複素 環基を示す） 又はシァノ基を表わし、
R ¹ 及び R² は独立に水素原子、 C, 〜C₄ アルキル基又 はフエ二ル基を表わす〕 で表わされるハロゲン化合物とを塩 基性化合物の存在下に反応させることから成る式 〔 I ' 〕
〔 〕
(式中、 R、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は上に定義した通りである） で表わされるチォナフタレン誘導体の製法。
9. 式 〔 I ' 〕
(式中、 R、 R ¹ 、 R² 及び R³ は上に定義した通りである） で表わされるチォナフタ レン誘導体を酸化試薬と反応させる とから成る式 〔 I " 〕
〔 I〃 〕
(式中、 R、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は上に定義した通りであり、 mは 1又は 2を示す） で表されるチォナフタレン誘導体の製 造法。
10. 前記式 〔 I 〕 で表わされる請求の範囲第 1項に記載さ れるチォナフタレン誘導体又はその非毒性塩を活性成分とし て舍有する抗ァレルギ一剤。

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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EP0419676A1|1991-04-03|

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JP2856548B2|1999-02-10|

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EP0419676A4|1991-09-11|

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DE69014798T2|1995-04-27|

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EP0419676B1|1994-12-07|

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DE69014798D1|1995-01-19|

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DK0419676T3|1995-02-13|

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AT115124T|1994-12-15|

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CA2030534A1|1990-10-01|

引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
1990-10-18| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT NL SE |

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1990-10-18| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP US |

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1990-11-21| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2030534 Country of ref document: CA |

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1990-11-26| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990905649 Country of ref document: EP |

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1991-04-03| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990905649 Country of ref document: EP |

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1994-12-07| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990905649 Country of ref document: EP |

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2000-01-01| ENP| Entry into the national phase in:|Ref country code: CA Ref document number: 2030534 Kind code of ref document: A Format of ref document f/p: F |

优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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JP1/76730||1989-03-30||EP90905649A| EP0419676B1|1989-03-30|1990-03-30|Thionaphthalene derivatives, method of producing the same, and antiallergic agent containing the same|

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DE1990614798| DE69014798T2|1989-03-30|1990-03-30|Thionaphthalen-derivate, verfahren zur herstellung und antiallergisches mittel daraus.|